抗Hu副肿瘤综合征病例2例分析并文献复习

雷立芳，熊洧，刘鼎，陈玉，朱海霞，陈寒

抗Hu副肿瘤综合征病例2例分析并文献复习

雷立芳a，熊洧a，刘鼎a，陈玉b，朱海霞a，陈寒a

目的：探讨抗Hu神经系统副肿瘤综合征的临床特点及预后。方法：报道我院2例抗Hu副肿瘤综合征并结合文献进行回顾性分析。结果：其中1例表现为严重的中枢性低通气，同时伴有周围神经病变，但全身PET-CT并未发现肿瘤；另1例表现为非特异性症状，肿瘤筛查中发现头颈部肿块，主要分布在鼻窦和腮腺，病理活检为小细胞癌。鼻窦肿块切除后短期内患者症状缓解明显。搜索既往报道的抗Hu相关副肿瘤综合征患者477例，最常见的表现是亚急性感觉性周围神经病，颅脑的MRI表现无特异性，最常见合并小细胞肺癌；在所有的病例中，有2.5%的患者表现为中枢性低通气。结论：抗Hu副肿瘤综合征应作为中枢性低通气的鉴别诊断之一。副肿瘤综合征相关抗体的检测，有利于更早发现肿瘤。

抗Hu抗体；副肿瘤综合征；中枢性低通气；小细胞癌

神经系统副肿瘤综合征，是指由恶性肿瘤非直接侵犯、非转移引起的神经和（或）肌肉损害的一组临床症候群，在恶性肿瘤患者中发生率＜0.01%[1]。近年来，商品化检测的副肿瘤综合征相关抗体给其诊断带来了很大帮助。常见的神经系统副肿瘤综合征抗体包括：抗Hu、Yo、CV2/CRMP-5、Ri、Ma2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD等，均属于抗细胞内抗原抗体。抗Hu抗体，又名抗神经抗体，是最常见的副肿瘤综合征相关抗体，特异性高达90%，与副肿瘤性脑脊髓炎及亚急性感觉神经元病等相关。笔者报道2例较有特色的抗Hu副肿瘤综合征并对相关的进展进行文献回顾。

1 资料与方法

1.1 病例资料

病例1：女，47岁，因“四肢麻木、乏力1月余”入院。患者家属代诉患者1月前无明显诱因出现四肢麻木，以四肢末梢为主，后逐渐出现四肢乏力，症状逐渐加重。伴有口角、双上肢不自主运动，无头晕、头痛，无发热、无咳嗽、咳痰，门诊以“四肢麻木查因”收入我科。既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。入院查体：生命体征平稳，心肺腹部无明显异常，神清，言语不能，左侧瞳孔直径约4 mm，右侧瞳孔直径约2 mm，对光反射减弱，双眼活动可，右侧额纹变浅，右侧鼻唇沟稍浅，口角左偏，伸舌居中，颈软，咽反射正常。左上肢肌力Ш级，右上肢肌力IV级，双下肢肌力Ш级，四肢肌张力正常，四肢深感觉正常，左侧浅感觉减退，双侧腱反射消失，共济运动无法查，脑膜刺激征（-），右侧Babinski征阳性，左侧未引出。入院后完善相关检查，腰椎穿刺脑脊液压力为80 mmH2O，脑脊液总蛋白1014 mg/L（↑）、脑脊液氯化物117 mmol/l（↓）。脑脊液细胞总数和白细胞数均正常。肺部CT无异常。头颅MRI检查提示左侧丘脑异常信号，考虑脑梗死可能。肌电图显示周围神经病变。脑电图结果显示右侧顶枕区、后颞区偶现不典型尖、棘波及尖-慢、棘-慢综合波。血清副肿瘤综合征抗体检测（抗Hu，Yo，Ri，CV2，Ma，Amphiphysin）中抗Hu（+++）。全身PET-CT未发现肿瘤病灶。患者入院后四肢乏力、麻木加重，逐渐出现呼吸困难和神志障碍，行气管插管和气管切开，呼吸机辅助呼吸。患者使用呼吸机后神志较前改善，但反复多次尝试脱机均失败。患者在神经科ICU治疗1月后，家属自行购买家用呼吸机回家治疗。出院10 d后因呼吸衰竭死亡。

病例2：男，51岁，因“乏力纳差2年，头痛20余天”入院。体格检查示四肢肌力Ⅳ级，肌张力不高。其他无明显异常。入院后完善相关检查，血清副肿瘤综合征抗体示抗Hu（+++），抗浦肯野细胞抗体Yo（+），脑脊液副肿瘤综合征抗体示抗Hu（+）。头部MRI平扫增强未见明显异常。右侧前组筛窦占位性病变，性质不明。颈部和副鼻窦CT增强提示右侧腮腺多发肿块结节，右侧前组筛窦内占位，考虑肿瘤性病变可能。肌电图提示肌源性损伤。因右侧鼻窦新生物及腮腺肿块转耳鼻喉科行手术治疗，全麻下行鼻内镜下右侧鼻窦开放和鼻腔鼻窦肿瘤切除术。术后病检结果显示右侧鼻腔新生物为小圆形细胞恶性肿瘤，结合免疫组化符合小细胞癌。手术后患者四肢乏力症状改善较明显，出院时患者无鼻塞，右侧腮腺区疼痛缓解，未诉其他不适，一般情况可，出院2月后随访患者未诉特殊不适，还有待长期的随访来评价该患者的疗效。

1.2 方法

收集资料并分析。通过Pubmed数据库，输入关键词“paraneoplastic neurological syndrome”、“anti-hu antibody”、“central hypoventilation”，收集所有相关文献（检索时间截止2017年3月1日），得到所有关于抗Hu抗体相关副肿瘤综合征的相关病例报道。采用描述性统计对符合条件的所有病例从临床表现、影像学表现、肿瘤类型以及尸检结果进行分析。

2 结果

通 过 关 键 词“paraneoplastic neurological syndrome”和“anti-hu antibody”，共检索文献88篇（不含综述）。共搜索到抗Hu副肿瘤综合征患者477例。①临床表现：亚急性感觉性周围神经病（39%），共济失调（17%），边缘叶脑炎（16%），脑干脑炎（10%），Lambert-Eaton综合征（8%），自主神经功能受损（6%），癫痫性发作（3%），还有一些少见的临床表现，如三叉神经痛、肌阵挛发作、神经性肌强直、强直瞳孔、徐动症等。②影像学表现：90%的患者颅脑MRI是正常表现；8%的患者表现为非特异性表现；有5例患者表现为颞叶，包括海马的异常T2/Flair信号。③肿瘤类型：61%为小细胞肺癌，20%为消化系统肿瘤（包括盲肠腺癌，肛门癌，胃癌，横结肠腺癌等），10%为胸腺瘤，3%为前列腺癌，1%为其他类型肺癌，还有大约3%的患者并未发现肿瘤。④中枢性低通气：12例患者表现为严重的中枢性低通气。⑤尸检结果：有4例患者提供了尸检结果，其中1例显示为背根神经节的感觉神经元细胞的炎性脱髓鞘，1例显示背根神经节、脑干和小脑神经元丢失和淋巴细胞浸润，2例显示小脑浦肯野细胞丢失。

3 讨论

1985 年，首次在2个表现为亚急性感觉神经元病的小细胞肺癌患者体内确定了1种多克隆抗体，这种抗体主要是针对中枢神经系统肠神经元和背根神经节神经元核抗原，此类抗原在成人其他正常组织中并无表达，抗Hu抗体因此以这2个患者的姓氏的首字母命名[2]。此后，在表现为不同的神经系统症状的患者体内都发现了该抗体，包括感觉神经元病、小脑性共济失调、脑干脑炎、脊髓炎、假性肠梗阻。在没有神经系统症状的小细胞肺癌患者体内缺乏高滴度的抗Hu抗体，因此一般认为抗Hu抗体与各种神经系统综合征相关。抗Hu抗体的致病机制目前仍不清楚。抗Hu抗体针对的抗原位置是神经元胞核，针对这些抗原的自身抗体通常对于抗原的接触是有限的。因此，这些抗体通常被认为不直接致病，T细胞介导的针对神经元抗原的免疫反应可能才是其致病机制。是否T细胞介导的病理发病机制相对抗体介导的机制更重要，依旧是目前的一个研究热点[2]。

中枢性低通气是第1个病例的主要特点。有报道1.5%的抗Hu副肿瘤综合征患者存在中枢性低通气，并且是其主要的临床表现[3]。笔者的系统分析中，大约2.5%的抗Hu患者存在中枢性低通气，较既往的报道稍高。中枢性低通气一般与脑干肿瘤、缺血性病灶及Chiari畸形有关。中枢性低通气的机制被认为是脑干呼吸核团的破坏，与呼吸相关的背侧呼吸核团包括孤束核，呼吸调节中枢，脑桥呼吸核团以及腹侧呼吸核团。1例表现为中枢性低通气抗Hu相关副肿瘤脑脊髓炎患者的尸检结果显示，脑干区域，涉及延髓第12对神经元核团、下橄榄、疑核和网状激活系统、静脉周围和实质存在炎性浸润和严重的神经元丢失[3]。表现为小脑性共济失调的抗Hu患者也有中枢性低通气的表现[3,4]。1例胰腺神经内分泌肿瘤的抗Hu副肿瘤脑干脑炎的患者也出现了中枢性低通气综合征，延髓特异性损伤，但患者意识状态并未受损[5]。在已报道的抗Hu相关的中枢性低通气病例中，在影像学上延髓均未发现异常[3-6]。本组第1例患者的头部MRI显示丘脑有病变，但延髓并无特异性发现，可能是因为影像学变化滞后于病理学改变。对于中枢性低通气患者，如果其原因不明确，影像学也没有延髓受损的异常信号，需考虑副肿瘤综合征行鉴别诊断。

第2例并没有表现典型或非典型的神经综合征[7]，但抗Hu抗体强阳性最终提示医师筛查到了头颈部肿块的存在。85%的抗Hu副肿瘤综合征与肺癌相关，主要是小细胞肺癌。也与胸腔外肿瘤，包括神经母细胞瘤，或肠道、前列腺、乳腺、膀胱和卵巢肿瘤等相关。胰腺神经内分泌肿瘤[5]、人类表皮生长因子2阳性的胃癌[8]、鼻腔和鼻窦的梭形细胞肉瘤[9]、低分化肝细胞癌[10]及纵隔精原细胞瘤等少见肿瘤也有个别的病例报道[11]。本例患者是首次报道的鼻窦的小细胞癌，患者同时存在腮腺肿块，由于其位置较深，腮腺肿块切除困难遂转入肿瘤科继续治疗，对于该患者进一步的随访是非常必要和重要的。

[1]Posner JB.The anti-Hu Syndrome:A Model Paraneoplastic Disorder [J].Recent Results Cancer Res,1994,135:77-90.

[2]Pignolet BS,Gebauer CM,Liblau RS.Immunopathogenesis of Paraneoplastic Neurological Syndromes Associated with anti-Hu Antibodies:A Beneficial Antitumor Immune Response Going Awry[J].ONCOIMMUNOLOGY,2013,2:e27384.

[3]Gomez-Choco MJ,Zarranz JJ,Saiz A,et al.Central Hypoventilation as the Presenting Symptom in Hu Associated Paraneoplastic Encephalomyelitis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2007,78:1143-1145.

[4]Kunchok A,Barnes D,Boyer M,et al.Paraneoplastic Cerebellar Ataxia with Central Hypoventilation[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2017,4:e305.

[5]Najjar M,Taylor A,Agrawal,S,et al.Anti-Hu Paraneoplastic Brainstem Encephalitis Caused by a Pancreatic Neuroendocrine Tumor Presenting with Central Hypoventilation[J].J CLIN NEUROSCI,2017,40:72-73.

[6]Graus F,Delattre JY,Antoine JC,et al.Recommended Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurological Syndromes[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004,75:1135-1140.

[7]Uneno Y,Yokoyama A,Nishikawa Y,et al.Paraneoplastic Limbic Encephalitis in a Human Epidermal Growth Factor Receptor-2-Positive Gastric Cancer Patient Treated with Trastuzumab-Combined Chemotherapy:A Case Report and Literature Review[J].Intern Med,2016,55:2605-2609.

[8]Huemer F,Melchardt T,Trankenschuh W,et al.Anti-Hu Antibody Associated Paraneoplastic Cerebellar Degeneration in Head and Neck Cancer [J].BMC CANCER,2015,15:996-1002.

[9]Matsui T,Hori Y,Nagano H,et al.Poorly Differentiated Hepatocellular Carcinoma Accompanied by anti-Hu Antibody-Positive Paraneoplastic Peripheral Neuropathy[J].PATHOL INT,2015,65:388-392.

[10]Pohley I,Roesler K,Wittstock M,et al.NMDA-receptor Antibody and anti-Hu Antibody Positive Paraneoplastic Syndrome Associated with a Primary Mediastinal Seminoma[J].ACTA NEUROL BELG,2015,115:81-83.

（本文编辑：唐颖馨）

Analysis of Clinical Characteristics of anti-Hu Antibody Associated Paraneoplastic Neurologi-cal Syndrome:2 Cases Report and Literature Review

LEI Li-fanga,XIONG WEIa,LIU Dinga,CHEN Yub,ZHU Hai-xiaa,CHEN Hana.
a.Department of Neurology,b.Department of otolaryngology,the Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 430013,China

Objective:To analyze the clinical characteristic and prognosis of anti-Hu antibody associated paraneoplastic neurological syndrome.Methods:Two cases of anti-hu associated paraneoplastic neurological syndrome were reported and the relevant literature was reviewed.Results:One of the patients showed severe central hypoventilation,accompanied by peripheral neuropathy.But systemic PET-CT did not detect tumors.Another patient showed nonspecific presentation,but the tumor was found in the head and neck,which were mainly distributed in the sinus and parotid gland.Nasal sinus mass was confirmed as small cell carcinoma by pathological biopsy.The symptoms of the patient were relieved after resection of the sinus lumps.We have reviewed data of 477 cases of anti-Hu associated paraneoplastic neurological syndrome from the MEDLINE.Most of patients presented with subacute sensory neuropathy.Most of cerebral MRI manifestation did not show abnormalities.Small cell lung cancer was the most common combined type of tumors.In all the cases,2.5%of the patients presented with central hypoventilation.Conclusion:Paraneoplastic neurological syndrome constitutes a reason for central hypoventilation without underlying causes.Anti-hu and other paraneoplastic syndrome-related antibodies detection is helpful to detect the tumors,and may provide a more favorable time for the treatment of cancers.

anti-hu antibody;paraneoplastic syndrome;central hypoventilation;small cell carcinoma

R741；R741.02；R747.9

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.04.016

中南大学湘雅三医院a.神经科，b.耳鼻喉科长沙 430013

中南大学湘雅三医院新湘雅人才计划（No.20170306）

2017-05-18

陈寒hchen_xy3yy@sina. com