睡眠梭产生机制及功能研究进展

董献文 徐颖 夏趁意 赵源

(1 上海中医药大学生理教研室，上海，201203； 2 上海中医药大学科技实验中心，上海，201203)

睡眠生理学SleepPhysiology

睡眠梭产生机制及功能研究进展

董献文1徐颖1夏趁意1赵源2

(1 上海中医药大学生理教研室，上海，201203； 2 上海中医药大学科技实验中心，上海，201203)

睡眠梭是非快速动眼睡眠显著特征性脑电形式之一，但其特征亦复杂多变，在不多年龄、不同疾病中有不同表现。其产生与丘脑核团关系密切，但丘脑外核团也参与调控。睡眠梭在睡眠稳定、学习记忆、脑发育等诸多方面有着重要作用。本文对睡眠梭重要特征、产生机制及重要功能在近年的研究进展作综述。

睡眠梭；脑电；睡眠；综述

脑电睡眠梭(Spindle)是1935年Loomis等首次发现，距今已有80多年。Spindle的临床与实验研究已较深入，其也是目前了解较多的脑电形式之一，但至今对其确切的发生机制及重要作用仍不明确。近年来此节律研究又开始出现新的热潮，本文将对这一重要脑电波形式产生机制与功能研究作综述。

1 Spindle基本特征

脑电Spindle是脑电幅度逐渐增大，随后又逐渐减小，似纺锤体状，频率在9～18 Hz，持续时间约0.5～3 s的一种振荡模式，其是非快速动眼睡眠期(Non-rapid Eye Movement Sleep，NREMS)脑电主要特征形式之一。在NREMS期脑电中约1 Hz慢波在大脑中占主要成分，此期对应诸多神经元膜电位常处于up和down的波动之中，而Spindle常出现在up期内，体现在脑电图上即是Spindle骑跨在慢波上，有文献称之K-复合体。宽大慢波及与之锁相的Spindle是NREMS脑电非常明显的特征。事实上Gibbs等1964年即首次指出存在两种类型的睡眠梭，即快频率Spindle(12～18 Hz)和慢频率Spindle(9～12 Hz)[1]。慢频率Spindle主要出现在额叶皮质，而快频率Spindle在顶叶皮质比较明显。两种Spindle均可被前述慢波振荡排序，快频率Spindle普遍出现在非快速动眼睡眠慢波up期，慢频率Spindle则常出现在SO up至down过渡期[2-3]。慢Spindle波形呈经典纺锤体状，而快频率Spindle则主要是逐渐减小型。这两种不同频率的Spindle可能具备不同的药理学特性，快频率Spindle较慢频率Spindle可能与学习记忆联系更紧密[2-3]。

Spindle是局部性的或是全脑性出现，一直存有疑问。最近使用高密度脑电图研究Spindle出现的地形图研究发现，在人类和其他哺乳类动物，Spindle几乎在诸多脑区同步出现[4-5]，但也有些电极例外，能在一些情况下单独出现Spindle。不同脑区同步出现的Spindles亦非完全一致，这些振荡不是经常性具有锁相关系，也不具有相同频率。多种动物研究显示，Spindle的频率在脑皮质从前往后是梯度性增加，在前额叶是相对慢频率，而往后则是快频率，在小鼠大脑这种梯度可能不是很明显，可能与脑容积太小有关[6-7]。大脑Spindle在诸如频率、空间分布以及与慢波相关性均具有非常大的变异性，这可能反映了不同的生理学过程以及功能特征。人体实验中发现Spindle可出现于新皮质较多区域，但在海马和海马旁回区出现频率较小。大多数的Spindle空间上限制于特定区域，不同区域Spindle频率及密度、幅度等参数变异性可能反映了不同的神经投射[8]。Spindle功率以及其密度在NREM末期即REM前期常急剧增加，此期出现的Spindle较快速动眼(Rapid Eye Movement，REM)期其它时相出现的Spindle具有更大的幅度以及更长的持续时间[9]。慢波常会激发Spindle，在NREM2期常见Spindle骑跨在慢波上向多个脑区扩散，因睡眠梭与慢波常在非快速动眼睡眠期在大脑诸多区域大量出现，常被认为是全脑性的电活动，但也有实验观察到这两种脑电波也可以在不同区域独立的出现[4]。Spindle传统上被认为是全脑性的丘脑皮质相关性事件，但也早有报道局部性Spindle可以发生在麻醉中，近年也发现其可出现在自然睡眠中。这说明Spindle可以独立出现并被局部调控[10]。Spindle仅出现于NREMS，但深度的NREMS期(比如睡眠早期)，在其深大的慢波上常较少出现睡眠梭，且深度的NREMS期Spindle频率也明显低于浅度NREMS期(比如睡眠晚期)[8]。通过剥夺志愿者睡眠的方式增加睡眠压力，结果发现Spindle平均波幅度在所有志愿者均明显增加，但Spindle密度明显下降。Spindle平均频率及Spindle波段内频率变异性也明显下降。睡眠压力增大时1 Hz慢波明显增加，故有人提出慢波与Spindle之间可能存在一个反向自稳性关系[11]。

2 Spindle产生的细胞分子机制研究

2.1丘脑组织的重要作用早期即发现在去皮质动物以及丘脑切片上均发现Spindle，而在动物上损坏丘脑则Spindle不出现，因而Spindle节律被认为是由丘脑起搏产生的[12]。近年通过使用光遗传学手段采用Spindle样频率光刺激丘脑网状核神经元可以诱发Spindle振荡，此直接激活丘脑网状核诱发Spindle样脑电活动本身则更直接表明丘脑即是Spindle起源部位[13]。脑核团作为一个节律发生器必须满足其在独立于其他脑组织时仍能产生节律性活动，丘脑组织在脑皮质去除的条件下仍能产生睡眠梭样脑电活动，因此认为丘脑即是Spindle产生的重要起搏部位。但缺乏皮质的丘脑脑片上Spindle节律缺乏良好的同步性，故认为大脑皮质对Spindle也有着重要调制作用。深入的电生理学研究发现Spindle样脑电活动依赖于两种重要的神经元活动：丘脑网状核的抑制性神经元和背侧丘脑核内丘脑-皮质投射区兴奋性神经元。由于丘脑网状核含有大量的GABA能神经元，其对丘脑内核团具有重要的抑制作用，早就被认为对丘脑-皮质的相互作用具有选择性的调制作用。丘脑是感觉传递的中继站，是外周信息流进入皮层的闸门。基于解剖学的发现，Crick早就指出“如果丘脑是皮质的闸门，那么网状核则可能是这个闸门的门卫”[14]。丘脑网状核在人类大脑直径约1 mm，其形似伞形从头部至尾部包裹主丘脑核团。在所有的哺乳动物包括人类，丘脑网状核神经元均一致性合成神经递质GABA，这些神经元沿着网状核边缘发出长而细小的树突，这些树突多表达Ca2+结合蛋白清蛋白。丘脑网状核并不直接投射皮层，但接受皮层下传信息支配。其轴突投射分支广泛而深度的渗透至内部主丘脑核，进而支配大量的丘脑-皮质投射神经元，其输出GABA能抑制性反馈至丘脑特异投射系统和非特异投射系统[15]。丘脑网状核是丘脑内抑制的主要来源，其在调节丘脑皮质网络兴奋性以及调节一些睡眠相关节律中起着重要作用。电流钳细胞内记录巴比妥麻醉猫丘脑网状核神经元，发现约20%神经元膜电位具有双相稳态，即张力性放电和簇状放电，后者主要出现在Spindle出现时。Pablo Fuentealba等推测这些神经元簇状放电可能是Spindle节律产生的原因之一[16]。丘脑-皮质神经元是丘脑内最主要的投射神经元，其与丘脑网状核内GABA能神经元有回返连接，两者之间的突触相互作用能产生Spindle样持续网络振荡。丘脑网状核内均是GABA能神经元，其簇状放电时输出GABA并通过丘脑皮质投射神经元GABAA受体在后者产生强突触后抑制电位IPSP，神经元超极化。丘脑皮质投射神经元的特点是其在给予超极化电流时激活发放神经冲动，而丘脑网状核内神经元则是在给予去极化电流时激活发放神经冲动。网状核内GABA在兴奋时释放，进而在丘脑皮质投射神经元产生抑制性突触后电位(IPSP)，丘脑网状核神经元这种输出导致丘脑皮质神经元超极化，这种超极化电压激活一种非特异性阳离子流叫做超极化电流(Ih),这种电流使丘脑皮质神经元去极化，进而导致低阈值Ca2+流激活，进而爆发簇状放电。后者反馈兴奋丘脑网状核神经元致使环路关闭，并为下一个循环做准备。网状核内GABA能神经元与丘脑皮质投射神经元之间电位来回摆动即形成了Spindle振荡。每个丘脑皮质神经元簇状放电除了向网状核神经元反馈外，还向皮质锥体神经元输出兴奋性突触后电位，这就组成了在大脑上记录的脑电Spindle波。而丘脑网状核对丘脑皮质神经元输出的抑制性突触后电位决定了Spindle频率，但皮质向丘脑输出对Spindle也有影响，因有实验证实去皮质丘脑Spindle节律常不规则[17]。如丘脑网状核神经元激活，其不仅募集与其相连接的丘脑皮质投射神经元，而且也将广泛募集丘脑非特异投射神经核团内神经元，在计算模型上也验证到其将募集到更多皮层神经元[18]。Spindle幅度逐渐增大的部分可能归于丘脑网状核-丘脑皮质投射神经元-丘脑网状核环路中神经元的逐步募集，而Spindle幅度逐渐减小部分成因尚不清楚。Spindle振荡的发动与终止常被认为起源于丘脑，也有通过计算模拟的方法认为皮质与丘脑投射系统也深度参与Spindle的发动与终止过程[18]。Spindle被认为只能在睡眠期大鼠上诱发，可能是丘脑内节律发生器并不能克服状态依赖的神经调制作用，这可能要是由于丘脑皮质投射神经元允许Spindle出现的膜电位范围非常狭窄的缘故[19]。

2.2丘脑外组织的重要调制作用尽管丘脑在独立于脑皮层时仍能产生Spindle，但丘脑外仍有许多脑结构影响或调制Spindle的发动与终止。丘脑网状核的神经元在清醒状态时维持高频率紧张式放电，其接收的去甲肾上腺素能及血清素能神经元兴奋性输入是造成此放电模式的原因。丘脑网状核也接受苍白球、黑质、基底前脑等低位脑干抑制性的GABA能投射[20]，因此Spindle可能也受各种低位脑干的调制影响。早期实验即显示去皮质动物，全脑Spindle即丧失同步性，丘脑脑片上记录的Spindle均是非同步性[12]。而在脑片上直接刺激皮质-丘脑神经元轴突能有效同步化Spindle，因此，皮质丘脑投射神经元反馈对Spindle同步是非常关键的[21]。新皮质对于Spindle的诱导、同步化以及终止也是必须的[22]。丘脑网状核是Spindle产生的关键所在，但对该核团的研究可能仍有许多未知。通过记录网状核群体放电及光遗传学靶点刺激研究发现，网状核内仍有不同的亚网络功能结构。其中边缘系统投射神经元与觉醒正相关，而感觉皮质投射神经元则参与睡眠中Spindle以及慢波活动相关的同步性[23]。前述两种不同频率的Spindle，也被认为产生于丘脑内不同的发生器[24]。前述Spindle的空间传播特性，变异性等可能即与丘脑内不同发生器投射至各大脑皮质的解剖特点有紧密联系。Spindle常在新皮质区被观察到，但较少出现在海马和海马旁回区，而在杏仁核和内嗅皮质则几乎没有出现[25]。Spindle在这些区域的差别与丘脑投射到这些区域的投射程度一致，如顶叶和额叶区Spindle活动明显，而丘脑内核团包括形成环路连接的丘脑网状核与这些区域有非常紧密的联结，杏仁核缺乏Spindle，此区域则很少有来自丘脑的投射[26]。另丘脑及与之发生联系的相关解剖结构仍有许多未知，如在丘脑网状核内发现有电突触存在，其核团内神经元之间有缝隙连接蛋白(Connexin36)相连接，但目前对此电突触的作用还不是很清楚，相关研究尚少见[27]。

3 Spindle功能研究进展

3.1 Spindle与睡眠丘脑网状核神经元簇状放电也多出现在快速动眼睡眠(Rapid Eye Movement Sleep，REMS)前期，这与上述Spindle多出现在REMS前期相一致，故有推测Spindle可能控制着REMS的发动[13]有文章指出在REMS前期Spindle功率以及密度均明显增强[9]。此期Spindle幅度较NREMS其它时相Spindle更大，持续时间更长[28]。这与丘脑网状核神经元在REMS前期放电达最大相一致。REMS前期固定出现Spindle，其也因此被认为可能控制着REMS的发动。Spindle节律长期来被认为是对睡眠有保护作用。当丘脑-皮质神经元膜电位发生改变时，这种神经元可以产生张力性或簇状样两种放电模式。丘脑网状核对丘脑-皮质神经元发出抑制性输入后后者常出现簇状样放电，这种放电模式就构成了Spindle阻止外部刺激传递至皮层假说的基础，这也增加了睡眠期对噪音的耐受程度[29]。通过对丘脑网状核进行基因修饰后小鼠Spindle功率在NREMS后期明显增强，这些小鼠对白噪音的唤醒阈值明显增高，这提示Spindle对睡眠起着保护性作用[30]。通过使用光遗传学手段采用Spindle样频率刺激丘脑网状核神经元可以诱发Spindle振荡，此振荡延长了非快速动眼睡眠持续时间，而且Spindle的密度也与NREMS的数量成正比，因此作者认为Spindle与睡眠的稳定性有关[13]。采用模拟Spindle振荡期激活模式刺激丘脑网状核能在皮质稳定的诱发出Spindle。在睡眠期周期性给予Spindle样丘脑网状核刺激会显著增加慢波睡眠总的持续时间[31]。这些动物实验表明Spindle振荡可能直接影响到全脑的睡眠状态并延长慢波睡眠期。丘脑神经元超极化可能是调控Spindle频率、密度、空间传播特性等特征的关键因素。在深度睡眠期(高度的慢波活动以及较多丘脑神经元超极化)，Spindle密度以及频率明显下降。在丘脑神经元水平，Spindle和慢波起源于不同的超极化水平，这两者可能是相互排斥的[32]。丘脑内部不同核团的功能状态可能也参与了形成不同频率、密度的Spindle，而皮质神经元可能参与了Spindle的终止过程，皮质丘脑投射神经元可能发挥了强烈的抑制作用[13]。在实验中作者也观察到光刺激激活丘脑网状核神经元后大鼠睡眠结构发生改变，Spindle样频率刺激组REMS向NREMS过渡以及NREMS向REMS过渡的次数均增加，这提示Spindle与睡眠状态的切换可能有非常密切的关系。也有实验通过光遗传学方法刺激丘脑网状核，发现在一定范围大脑皮质诱发慢波活动，且神经元放电与慢波也呈相位式放电，动物行为也表现出睡眠样低觉醒状态，故Spindle对大脑皮质慢波可能有易化作用[33]。人体实验表明，睡眠剥夺后Spindle密度、Spindle频率以及Spindle频段内变异性是下降的，而大幅度的慢波(0.1～3 Hz)活动是增强的。睡眠剥夺后高频率的Spindle减少，而低频率的Spindle变化不明显。慢波与睡眠梭这种反向关系可以从细胞水平上进行解释。睡眠发动后丘脑和皮质神经元逐渐超极化导致膜电位在Spindle频率范围内振荡，超极化程度加深则会导致其在Delta频率范围内振荡[34]。Spindle的减少可能也预示着丘脑与皮质的同步性增强了。大脑Spindle在诸如频率、空间分布以及与慢波相关性均具有非常大的变异性，这可能反映了不同的生理学过程以及功能特征，具体机制不明了。尽管有些皮质神经元与Spindle显示出相位锁定的神经发放即相位调制，但大多数神经元放电在Spindle期没有明显的放电频率调制[8]。与慢波相比较，睡眠梭对皮质神经元放电频率的调制作用是比较弱且非常不稳定的，这似乎与前述一些观点认为其可以切断外部环境对大脑影响相矛盾，但也有研究表明其可能对一些特定神经元群体有比较强的调制作用[35]。

3.2 Spindle与学习记忆在体研究表明，在奖赏学习后大鼠Spindle密度增加，故有观点提出其可能与睡眠期记忆有关[36]。当将Spindle样电活动人工施加于皮质神经元时会产生长期的突触改变[37]。新皮质层慢波振荡、丘脑-皮质Spindle及海马Ripple节律之间存在精细调制，且被认为是海马依赖记忆的巩固过程[38]。有实验通过记录新皮质层高频振荡相关神经元及其与Spindle振荡单位关系，发现部分高频振荡中间神经元亚型与Spindle有明显锁相关系，故其认为Spindle振荡可为新皮质高频活动相关细胞和网络活动提供时间参考标准[39]。人体试验数据表明学习活动能增加睡眠期Spindle的密度[40]。通过fMRI对人体进行试验发现，在睡眠2期海马区功能性连结明显增多且与Spindle的出现密切相关[41]。部分临床实验提出Spindle的幅度、频率、强度等参数可能与人的智力水平有一定相关性，且有性别差异，特异性的在女性中相关性较强[42-43]。有在人体实验中观察到NREMS期，海马区慢波、Spindle以及另外一种局部性快振荡Ripple之间有很精细的时间调制关系，Ripple常锁相于Spindle的波谷即负相，而Spindle早已被证实与慢波有非常明显的锁相关系，这三种振荡形式存在明显不同等级，慢波被认为起源于大脑皮层，由此认为Spindle有助于海马与大脑皮层间信息交流[44]。在不同个体，Spindle的出现是有高度变异性的，因而对其研究是比较困难的。有实验采用Spindle节律的电刺激或磁刺激大脑某些部位会导致一些可塑性的改变[45]。Spindle抵抗感觉系统激活大脑皮层非常有效，它是大脑在睡眠期抗干扰的主要基础。早期即发现当睡眠梭出现时较其他脑电期唤醒睡眠者的阈值大大提高。近年有采用影像学方法观察睡眠期听皮层对声音刺激的反应发现在Spindle未出现时皮层激活的范围比较大，而在Spindle出现时皮层激活几乎为零[46-47]。人体实验也发现，Spindle可能与睡眠稳定性有重要关系。睡眠时产生Spindle较多的志愿者较较少者面对噪音时唤醒阈值更高，Spindle与睡眠稳定正相关，推测Spindle可能有阻止外部刺激从丘脑传向皮质的作用[48]。形成睡眠Spindle的细胞机制提示其可能有助于认知功能和离线信息的处理，其具备闸门功能，保护睡眠不被如噪音等外部信息干扰，因而为离线信息处理提供了适宜的时间[48]。早期实验研究指出丘脑-皮质投射神经元是通过将张力性放电模式切换至簇状放电模式，因而发挥调控感觉传递的闸门作用。这些神经元簇状放电主要出现在NREM睡眠中Spindle出现时，而张力性放电模式主要出现在清醒时。张力性放电模式被认为是可以将外周传入信息经丘脑传递至大脑皮质，而簇状放电模式则被认为是起着闸门作用[49]。有研究者也提出两种放电模式下均能传递外周刺激至皮质，但张力性放电模式传递信息较为可靠，而簇状放电则会导致传入的感觉信息发生扭曲，因而发挥对外周信息的过滤作用。这种过滤作用抑制了外界信息干扰，允许离线信息处理和有利信息巩固[50]。早期临床实验发现Spindle受节律中枢影响明显，服用Melatonin能增强白天睡眠中Spindle电活动[51]。前述两种不同频率的Spindle可能也具备不同的药理学特性，快频率Spindle较慢频率Spindle可能与学习记忆联系更紧密[2-3]。慢Spindle波形呈经典纺锤体状，而快频率Spindle则主要是逐渐减小型。这两种Spindle被认为产生于丘脑内不同的发生器[24]。

3.3 Spindle与发育Spindle在新生儿及成人大脑中均存在，但新生儿Spindle在发生频率、空间分布、机制方面均不同于成人Spindle。在啮齿动物大脑皮质产后第二周即可观察到Spindle。胆碱能系统的驱动可在新生大鼠脑皮质诱发Spindle[52]。新生儿Spindle形成机制研究资料尚十分匮乏，少数资料表明新生儿Spindle可能与正在成熟中的神经网络的改进有关，而成人Spindle则与已存在神经网络中已有信息的执行有关。新生儿与成人两种Spindle代表两种不同类型的网络同步化，新生儿Spindle形成紊乱会导致成年后何种疾病也不清楚[53]。大量的文献报道聚集于成年Spindle研究，但事实上Spindle的活动时贯穿于人的整个一生，婴幼儿、成人、老年各期Spindle均有其自身特点和形成原因，婴幼儿期主要是与大脑发育有关，而老年期由于脑萎缩、疾病等因素会使形成Spindle的环路结构发生改变，也会引起Spindle活动的一些变化。老年性失眠、睡眠障碍是十分普遍的。Spindle密度、幅度、持续时间以及地形图等特征的年龄依赖性改变也已经有大量研究数据。临床早期报道Spindle改变均是随着年龄的增长而不断下降的[54]。在成人，NREM期Spindle出现强弱与IQ明显正相关[55]，然而在儿童则没有一致性结论。对于快慢两种不同频率Spindle与IQ关系之间有差异，快Spindle振荡与IQ成负相关，而慢Spindle可能与IQ成正相关[56]。Hoedlmoser等发现全脑Spindle高活动度的儿童显示出比较高的认知能力和学习效率[57]。Shibagaki等报道大脑皮质发育障碍的儿童睡眠Spindle经常缺失或出现频率明显降低[58]。在婴儿出生3～9周后其睡眠中Spindle即可被清晰记录，在出生后6个月前，Spindle常是单侧出现，常在左右脑之间交替出现，在出生后一年内，这些Spindles开始逐渐同步化，这显示出左右脑之间联系开始成熟[59]。

3.4 Spindle与疾病帕金森患者也常出现睡眠障碍及痴呆现象，临床实验数据显示帕金森患者NRMS睡眠发生改变，出现痴呆的帕金森患者其Spindle密度与幅度均较未出现痴呆的帕金森患者及正常人明显下降[60]。唐氏综合征是一种基因疾病，表现明显的是认知发育延迟或损毁，在此类患者大脑发育中可辨认的Spindle活动较正常人明显延迟，且Spindle密度明显下降，发育中左右大脑间Spindle同步化时间也明显延迟[61]。自闭症患儿睡眠期Spindle密度也明显下降[62]，因此Spindle密度可能是大脑发育程度一个比较好的指标。抑郁症患儿或成人，其睡眠中Spindle密度及睡眠结构也明显不同于正常人。通过对大样本的精神分裂症患者整晚睡眠脑电图进行记录发现Spindle明显减少，因此Spindle活动下降被认为是精神分裂症疾病的一个重要特征，在大鼠精神分裂症发育模型上记录结果揭示其皮质和海马区相关Spindle活动时间序列出现异常，正常大鼠NREM期Spindle与皮质起源1 Hz慢波振荡的正向有锁相关系，但此模型上这种锁相关系受到破坏，精神分裂症发病原因的理论解释之一是丘脑皮质的交流障碍，Spindle异常活动符合此理论[63-64]。精神分裂症患者也是较早发现Spindle活动异常的疾病，其发生频率、密度、幅度均较正常人明显下降。有机制研究显示精神分裂症患者丘脑-皮质投射系统结构和功能障碍、发育不良可能是重要的发病原因。目前有临床实验正在开展使用药物以提升精神分裂症患者大脑Spindle活动，进而期望治疗此种疾病[65-66]。

4 小结

Spindle产生于丘脑-皮质系统，其对睡眠期稳定作用明显，与神经发育学习记忆等有明显相关，异常可能产生多种神经疾病，但其特征及产生机制的具体细节仍有较多不清晰，确切具体的功能仍待明确。随着更多新技术的出现及研究运用，期待更多的发现。

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ResearchProgressonMechanismandFunctionofSleepSpindle

Dong Xianwen1,Xu Ying1,Xia Chenyi1,Zhao Yuan2
(1.PhysiologydepartmentofShanghaiUniversityofTCM，Shanghai,201203; 2.TechnicalexperimentalcentreofShanghaiUniversityofTCM，Shanghai,201203)

Sleep Spindle is one famous EEG during the non-rapid eye movement sleep，and its characteristics is variable in different ages and different diseases.It is originated from the thalamus，but nucleus outside the thalamus is also involved in the regulation of Spindle.It is very important to the stable of sleep，study and memory and development of the brain and so on.This review will focus on sleep Spindle research progress of the important characteristics，mechanisms and important function in the past years.

Spindle; EEG; Sleep; Review

国家自然基金项目(编号：81503650)

董献文，Tel:(021)51322650，E-mail：xianwen.2004@163.com

R338.63

：A

：2095-7130(2017)04-193-201