受体酪氨酸激酶AXL在肿瘤中的研究进展

唐小崧 综述 陈公琰 审校

受体酪氨酸激酶AXL在肿瘤中的研究进展

唐小崧 综述 陈公琰 审校

AXL是TAM受体酪氨酸激酶家族中的一员，AXL已经被证实与肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌和胰腺癌等多种癌症有关。最新证据显示，AXL可促进多种肿瘤的生长、侵袭、转移，其抑制剂可抑制肿瘤形成，这说明AXL可能成为抗肿瘤治疗的潜在靶点，AXL激酶抑制剂的应用可能成为抗肿瘤治疗的新策略。本文对AXL与肿瘤方向的研究进展做一综述。

受体酪氨酸激酶；AXL；肿瘤；ALX激酶抑制剂

受体酪氨酸激酶AXL不仅表达于正常人体的心脏、骨骼肌、甲状腺等多种组织，还过表达于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等多种肿瘤组织中，并参与肿瘤细胞上皮间质转化、血管生成、凋亡、免疫调节和耐药等多种机制。目前已有多个临床试验证实AXL激酶抑制剂可抑制多种肿瘤，有望成为一个重要的抗癌新药。

1 AXL的生物学性状及功能

AXL最初是从慢性粒细胞白血病细胞中发现的，AXL基因位于第19号染色体，由20个外显子组成[1]。在结构上，AXL由三部分组成：细胞外域(两个免疫球蛋白区(Ig)和两个纤连蛋白Ⅲ(FNⅢ)样区)，细胞内域(酪氨酸激酶活化区)和跨膜区[2]。AXL的配体为维生素K依赖性配体-生长停滞特异性蛋白6(Growth arrest-specific protein 6，Gas6)，AXL的激活取决于Gas6配体和磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine，PS)的存在[3]。在生理条件下，当Gas6对AXL的亲和力足够高时两者可以结合，但只有在PS存在时Gas6才能充分激活AXL[4]。

特异性蛋白1和特异性蛋白3等转录因子都可结合AXL基因的启动子，调节AXL表达[5]。AXL表达于内皮细胞中，并参与血管生成。临床前研究表明，在体外抑制AXL可增强抗血管内皮生长因子的抗血管生成作用，降低血管内皮细胞的形成[6]。在免疫细胞中，激活AXL可抑制促炎性细胞因子的释放，因此AXL介导的信号通路激活可能有助于创造一个可促进肿瘤生长的免疫耐受环境。临床前期研究表明，在黑色素瘤与乳腺癌小鼠模型中，在自然杀伤细胞中靶向抑制AXL或其下游信号通路可促进抗癌免疫应答，这表明抑制AXL可应用于肿瘤的免疫治疗[7]。

2 AXL在肿瘤中的作用

2.1 上皮间质转化(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)

AXL与EMT是上皮细胞在一些因素作用下，获得了游走迁移能力和浸润性，变成了具有间质细胞形态和特征的细胞，是肿瘤发生发展过程中的重要现象。AXL的表达和激活与肿瘤细胞的间质表型密切相关，AXL通过促进EMT使肿瘤细胞的侵袭能力增强，转移几率增加并产生耐药性，导致治疗效果不佳以及影响患者预后[8]。通过对非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)组织样本和54种NSCLC细胞系中上皮细胞间质表型进行分析，结果显示AXL在蛋白和mRNA表达水平与EMT高度相关[9]。

2.2 AXL与肿瘤的凋亡和休眠

肿瘤细胞凋亡受抑制导致肿瘤细胞无限生长，凋亡障碍与肿瘤的发生发展密切相关。AXL与肿瘤细胞的凋亡有关，Sawabu等[10]应用蛋白免疫印迹法对胃癌组织及癌旁正常组织进行对比实验证实了AXL可使抗凋亡蛋白表达上调及凋亡蛋白活化减少，从而阻止肿瘤细胞启动死亡程序，抑制肿瘤细胞凋亡。肿瘤细胞休眠是肿瘤细胞凋亡与增殖处于相对平衡的结果，是恶性肿瘤难以根治的主要原因，最新研究发现，AXL的表达与前列腺癌细胞的休眠状态有关[11]。成骨细胞中Gas6激活前列腺癌细胞内的AXL，这一过程在建立前列腺癌细胞休眠中起着重要作用。Gas6信号通路转导可抑制前列腺癌细胞的增殖，Gas6通过与其受体相互作用调节前列腺癌细胞休眠[12]。

2.3 AXL与肿瘤的增殖与转移

当AXL过表达时，AXL会明显的表现出分裂原活性，使肿瘤细胞增殖，并与临床治疗效果不佳有关。已有研究表明，肿瘤细胞中AXL在mRNA水平和蛋白质水平表达增高，这类高表达与一些特殊的转录因子有关，例如：突变型p53(Mutant p53)，在NSCLC中的yes-相关蛋白(yes-associated protein 1)，在肾细胞癌中的缺氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible factor-1)等[13]。AXL也可通过各种表观遗传调控来表达，AXL启动子区超甲基化导致AXL表达下调。另外，AXL的高表达也与热休克蛋白90伴侣(Heat shock protein 90，HSP90)有关，当抑制HSP90时AXL表达下调[14]。

AXL在高侵袭性乳腺癌细胞系中过表达，却在轻度浸润性乳腺癌细胞系中不表达或表达较弱，这表明在乳腺癌细胞系中AXL表达与侵袭性和转移性有关[15]。通过在两个独立的三阴性乳腺癌细胞株中建立miR-34a异常过表达模型，发现miR-34a与AXL的相互作用特点，即miR-34a通过结合AXL 3′-UTR中的假定靶点来下调AXL表达[16]。雌激素受体可引起AXL的过表达从而增加乳腺上皮细胞增生、变异、凋亡。有研究证实，他扎罗汀诱导基因1(TIG1)在炎症性乳腺癌中高表达可促进肿瘤生长和侵袭，TIG1在体内通过抑制其溶酶体降解使其自身与AXL蛋白结合，这表明AXL可能是一个重要的治疗炎性乳腺癌的靶点[17]。AXL参与多个信号转导通路，而在前列腺癌中则以NF-κB信号转导通路为主，NF-κB信号转导通路可直接影响肿瘤细胞的生存和转移，是细胞逃避凋亡的重要环节。下调AXL的表达可导致NF-κB信号转导通路的失活，并且阻断NF-κB信号转导通路可诱导肿瘤细胞凋亡从而抑制肿瘤生长[18]。

2.4 AXL与耐药

AXL参与多种肿瘤细胞耐药机制，抑制AXL后耐药细胞对细胞毒性药物和靶向抑制剂的敏感性增强。Wilson等[19]的研究佐证了这一点，他们发现在乳腺癌模型中抑制AXL可使肿瘤细胞对紫杉烷类化合物敏感性增强1 000倍。在NSCLC细胞系和异种移植模型中，应用AXL酪氨酸激酶抑制剂(SGI-7079)可逆转EMT并增加肿瘤细胞对EGFR抑制剂敏感性[20]。

3 AXL与药物发展

AXL的过表达可促进各种癌症的进展，包括恶性肿瘤的发生、发展、侵袭和转移。目前多个药物公司正在研发抗AXL抑制剂和对AXL也有抑制作用的多靶点激酶抑制剂，AXL抑制剂将成为一个重要的抗癌新药。目前全球已研制出多种非特异性多重激酶抑制剂，其可在多种酪氨酸激酶中靶向AXL受体。其中最具有代表性的是小分子抑制剂卡博替尼(Cabozantinib)，其既有抗RET活性作用又有抗血管内皮细胞生长因子受体、MET、Flt3、Kit和AXL作用，目前已被批准用于治疗髓样甲状腺癌[21]。

另外还有一些正处于临床试验中的靶向AXL的多靶点激酶抑制剂，例如：Ⅱ型ATP竞争性多靶点激酶抑制剂ly2801653，其作用靶点包括MET、AXL和MST1R，在多个异种移植肿瘤小鼠模型中ly2801653可抑制肿瘤细胞增殖和迁移，并且能降低肿瘤活性，适合于晚期癌症患者[22]。新型ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂s49076作用靶点为MET、AXL/MER和FGFR1/2/3，无论在体内还是体外都可抑制受体酪氨酸激酶及其下游信号的自身磷酸化。早在2013年欧洲就已开启了应用s49076治疗结肠癌临床前期的I期临床实验[23]。最近，一些高选择性AXL激酶抑制剂已进入早期临床试验[24]。例如，目前进入Ⅱ期临床试验的另一个新型小分子抑制剂R428(BGB324)，其作用于羧基末端的Tyr821位点，从而有效地抑制AXL磷酸化，随后激活AKT通路[25]。

另一种方法是在肺癌细胞模型中应用核酸适配体GLT21.T结合AXL的细胞外域来抑制其活性[26]。最新研究表明，抗AXL单克隆抗体YW327.6S2可抑制AXL及其下游信号的活化，还能增强VEGF抗体效应以及增强厄洛替尼的疗效[27]。

4 小结与展望

越来越多的证据表明，AXL在肿瘤细胞凋亡、EMT、耐药、血管生成、免疫调节以及肿瘤的转移和疾病进展中扮演着重要的角色。一些像卡博替尼等多靶点激酶抑制剂均有抑制AXL的功能，最近一些更具有特异性的AXL激酶抑制剂已进入早期临床试验，并且抗AXL单抗正在进行临床前期研发。这些研究结果提示AXL将会是一个癌症患者靶向治疗的新靶点，特别是对于获得性耐药病人的治疗非常重要。但还有一些问题需要进一步探索：(1)AXL能否成为临床上有用的生物标志物？(2)AXL表达与难以捉摸的EMT现象之间的详细机制是什么？AXL对于EMT是一个诱导因素还是一个结果，或者它只是一个EMT过程中的偶然现象？(3)AXL详细的逆转耐药的机制是什么？(4)AXL抑制剂是怎样影响肿瘤的外周免疫系统来阻止肿瘤转移，侵袭和逆转耐药？因此，我们仍需要进行AXL靶向治疗的多学科一体化的深入研究。

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(收稿：2016-11-15)

Research progress of receptor tyrosine kinase AXL in tumor

TANGXiaosong，CHENGongyan

Department of Oncology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

AXL is a member of the TAM receptor tyrosine kinase family，and AXL has been shown to be associated with a variety of cancers such as lung cancer，breast cancer，thyroid cancer，prostate cancer and pancreatic cancer.The latest evidence suggests that AXL can promote the growth，invasion and metastasis of various tumors，and its inhibitors can also inhibit tumor formation，suggesting that AXL may be a potential target for anti-tumor therapy，and the use of AXL kinase inhibitors may become the new strategy of anti-tumor therapy.This article reviews the progress of AXL and tumor.

Receptor tyrosine kinase；AXL；Tumor；AXL kinase inhibitors

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内一科(哈尔滨 150081)

唐小崧，女，(1989-)，硕士研究生，从事肺癌靶向治疗的研究。

陈公琰，E-mail：chengongyan@163.com

R73

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.03.019