IL-6: TNF-α之后的类风湿关节炎治疗关键靶点

李岩异，张卫婷

华北制药金坦生物技术股份有限公司，河北 石家庄 050010

IL-6: TNF-α之后的类风湿关节炎治疗关键靶点

李岩异，张卫婷

华北制药金坦生物技术股份有限公司，河北 石家庄 050010

IL-6是一种重要的细胞因子，在类风湿关节炎发病过程中发挥重要作用。本文对已上市的IL-6受体单克隆抗体tocilizumab对类风湿关节炎的临床疗效和安全性进行了总结，并和TNF-α阻断药物进行了对比，证明tocilizumab在药物疗效和副作用方面与TNF-α阻断药物相比各有优劣。另外也对在研的IL-6通路阻断单抗的临床试验结果进行了总结。结合本中心近年的研究和总结，IL-6是继TNF-α之后的另一个重要的类风湿关节炎治疗关键靶点，该类药物的上市为以后类风湿关节炎的个性化治疗提供了更多的选择。

IL-6，单克隆抗体，类风湿关节炎

本世纪之前，类风湿关节炎治疗药物主要是 小 分 子 非 甾 类 抗 炎 药 (Non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs) 和合成类类风湿缓解药物 (Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)。随着生物制药的迅猛发展，21世纪初大分子类风湿缓解药物 (bDMARDs)的上市才改变了这一状况。TNF-α是目前已上市的bDMARDs主要靶点。TNF-α阻断药物与MTX (Methotrexate，甲氨碟呤) 联用对于MTX响应不足的类风湿关节炎病人有很好的疗效，大约有20%-50%的类风湿关节炎病人在联用6个月内达到了临床缓解的效果[1-2]。然而还有一大部分人对于TNF-α阻断药物响应不足或长期使用后效果下降，副作用增强。这就需要一些针对其他靶点的药物进行替代治疗[3]。

IL-6是一种重要的多效性细胞因子，由体内多种细胞分泌。它是一种糖蛋白，分子量约为21-28 kDa，包含4个螺旋-环结构。IL-6可与IL-6R特异结合。IL-6受体有2种形式：膜结合受体 (mIL-6R) 和可溶性受体 (sIL-6R)[4]。IL-6与IL-6R (包括mIL-6R和sIL-6R) 结合后，形成IL-6/IL-6R复合体，与gp130结合，启动下游包括JAK/STAT、ERK和PI3K在内的IL-6信号通路。IL-6有 3个不同的受体结合位点，分别被命名为“site 1”、“site 2”和“site3”。其中“site 1”主要负责与IL-6R结合；“site 2”结合在gp130的2号结构域和3号结构域交界的区域；“site 3”结合在 gp130的 1号结构域或Ig-like 结构域上[5]。

IL-6也是类风湿性关节炎的关键细胞因子，它对类风湿关节炎的主要致病作用包括促进炎症相关的B细胞和Th17细胞的分化以及急性期蛋白的合成；诱导破骨细胞分化，造成关节损伤；与 IL-1共同诱导基质金属蛋白酶 (MMPs)的产生，破坏关节软骨等[6-8]。类风湿性关节炎病人的血清中的IL-6水平高于正常水平，而利用DMARDs治疗后，血清IL-6水平明显降低，这证明血清 IL-6水平与疾病活跃程度是相关的[9]。当类风湿关节炎病人接受 IL-6受体(IL-6R)的 单 克 隆 抗 体 药 物 tocilizumab (ACTEMRA，Roche) 治疗后，病情得到明显缓解，更进一步证明了IL-6在类风湿关节炎中的重要作用[10]。

1 IL-6通路抑制药物的临床应用

tocilizumab是第1个针对 IL-6R靶点的抗类风湿关节炎单抗药物，也是目前唯一一个单独使用疗效优于甲氨喋呤的抗类风湿关节炎生物药物。tocilizumab于2009年上市，主要应用于对传统DMARD和TNF-α阻断药物响应不足或由于长期使用产生抗药性的病人。

tocilizumab在上市前共进行了 7项针对类风湿性关节炎的Ⅲ期临床试验，分别验证了单独使用tocilizumab以及与其他DMARD联用时对类风湿性关节炎的治疗效果。结果显示单独使用tocilizumab治疗24周后可显著改善TNF-α抑制药物和MTX不敏感患者的病情，8 mg/kg tocilizumab组ACR20 (ACR20、ACR50、ACR70均为美国风湿病学会 (ACR) 疗效评价指标)，详见参考文献[11]响应率达到 70%-80%，而MTX 对照组的响应率只有 25%-53%[12-13]。8 mg/kg tocilizumab与MTX联用24周后，TNF-α阻断药物和MTX不敏感患者的ACR20响应率分别为50%和59%，MTX对照组的ACR20响应率仅为10%和26%[14-15]。8 mg/kg tocilizumab与MTX联用52周后，MTX响应不足患者的ACR20响应率为56%，而MTX对照组的ACR20响应率仅为25%[16]。

在完成Ⅲ期试验之后，罗氏公司又进行了一系列的针对类风湿关节炎的Ⅲb和Ⅳ期临床试验。一项涉及 MTX不敏感患者的名为ACT-RAY的临床试验表明，用药 24周后，单用 tocilizumab组以及 tocilizumab+MTX组的ACR20、ACR50和ACR70的响应率分别为70% vs 72%、40% vs 46%和25% vs 25%，表明单用tocilizumab和 tocilizumab+MTX联用的疗效相当[17]。另外一项临床试验表明，分别单用tocilizumab和 adalimumab的 ACR20、ACR50和ACR70的响应率分别为65% vs 49%、33% vs 18%和47% vs 28%，证明单用tocilizumab的疗效明显好于单用adalimumab[18]。

目前在日本，tocilizumab已被作为一线生物药物，广泛应用于对MTX和sDMARD响应不足的类风湿关节炎病人[19]。欧洲风湿病防治联盟 (EULAR) 在2013年新出版的“有关使用合成及生物改善病情抗风湿药(DMARD)治疗类风湿关节炎 (RA) 的最新推荐意见”中进一步将tocilizumab推荐作为必需接受生物DMARD单药治疗患者的优先选择药物，将 tocilizumab提升到了和 TNF-α阻断药物相同的地位[20]。tocilizumab在类风湿治疗领域取得的巨大成功，更加推动了IL-6拮抗药物的研发进程。

2 在研IL-6抑制药物

目前在研的 IL-6或 IL-6R 单抗主要有sarilumab、 sirukumab、 bolokizumab 和clazakizumab。

sarilumab是由Sanofi和Regeneron共同开发的第 1个以 IL-6R为靶点的全人源单克隆抗体 (tocilizumab为人源化单克隆抗体)，通过皮下注射给药，结合体内的IL-6R，阻断其与IL-6分子的结合，从而抑制IL-6信号通路，达到缓解疾病的目的。Sanofi和Regeneron于2014年6月12日联合发布的名为SARIL-RA-MOBILITY的关于 sarilumab的最新Ⅲ期临床数据显示，sarilumab联用MTX对于那些对MTX响应不足的类风湿关节炎病人有显著疗效。1 197位患者被随机分成3组 (150 mg sarilumab+MTX，200 mg sarilumab+MTX，placebo+MTX，q2w)，试验达到了所有3项主要终点 (P＜0.000 1)。150 mg、200 mg sarilumab试验组vs对照组的各项指标分别为：24周的ACR20分别为58%，66% vs 33%；16周的HAQ-DI (患者健康程度调查问卷，分数越高代表病情越严重) 分别为–0.53，–0.55 vs–0.29；52周时mTSS为0.90，0.25，vs 2.78。感染是最常见副作用，且sarilumab治疗组的副作用明显高于对照组。严重感染发生比率分别为150 mg组，2.6%；200 mg组，4.0%；对照组，2.3%。今年 3月份的最新数据结果显示，对于甲氨蝶呤不耐受或不适用的活动性类风湿性关节炎患者，皮下注射sarilumab可明显改善患者DAS28-ESR (DAS28为类风湿疾病活动程度评分，ESR为红细胞沉降率，可作为判断炎症活动度的可靠指标)评分 (P＜0.000 1)，且顺利达到ACR20、ACR50和ACR70等临床次级终点，有效改善身体机能 (HAQ-DI变化值，P＜0.01)，效果明显优于 adalimumab，且不良反应事件发生率与 adalimumab相似。目前 FDA 已受理sarilumab的上市申请。

sirukumab是由强生和葛兰素史克公司联合开发的针对IL-6的全人源单克隆抗体。目前正在进行Ⅲ期临床试验，并计划在今年向FDA及欧盟提交上市申请。Smolen今年4月份发表了一项关于sirukumab治疗具有MTX治疗史的活动期类风湿关节炎患者的二期临床试验结果[21]。结果显示100 mg sirukumab组患者在治疗12周后ACR50为26.7%，而对照组仅为3.3% (P=0.026)，达到了临床试验的主要终点。另外，治疗12周后两部分治疗组的DAS28-CRP (CRP为C-反应蛋白，类风湿在活动期，血清CRP升高明显，是观察病情活动性的指标之一) 指标较对照组都有很大提高，对照组和实验组的不良反应率接近，无明显差异。强生公司于今年 6月份刚刚发布的了一项关于 sirukumab治疗DMARDs效果不好的活动期类风湿关节炎患者的Ⅲ期临床试验结果。结果显示给药52周后，50 mg组 (4周1次) 和100 mg组 (2周1次)的SHS (Sharp-van der Heijde评分，一项基于影像学的类风湿关节炎评分标准) 得分分别为0.50和0.46，与此同时，对照组的得分为3.69。另外，50 mg组和100 mg组的ACR20分别为54.8%和53.5%，而对照组仅为26.4% (P＜0.001)。

olokizumab是由UCB公司开发的针对IL-6的人源化单克隆抗体，其识别IL-6的“site 3”位点，从而阻止IL-6与gp130的结合，达到抑制IL-6通路的目的[22]。Genovese等发表了一项旨在研究olokizumab对于TNF抑制剂治疗失败的类风湿关节炎病人的安全性和有效性研究的Ⅱb 临床研究结果[23]。试验组为每4周分别皮下注射60、120或240 mg olokizumab。试验中治疗组与对照组都联用 MTX。结果显示olokizumab达到了其主要临床终点，治疗12周后 olokizumab治疗组 DAS28-CRP指标较对照组有非常显著的降低，其中 60 mg olokizumab组P=0.000 1；120 mg和240 mg olokizumab组均P＜0.000 1。各个剂量的olokizumab治疗效果与 tocilizumab均相似。该项临床的次要指标ACR20和ACR50也均达到(ACR20: olokizumab治疗组=32.5%-60.7%，对照组=17.1%-29.9%；ACR50: olokizumab治疗组=11.5%-33.2%，对照组=1.3%-4.9%)。试验中未出现严重不良事件，不良事件发生率与其他同类药物类似，无明显差别。事实上也正因olokizumab的临床效果与不良反应均与tocilizumab相似，而后者也同样为IL-6R人源化单克隆抗体，UCB认为其开发前景有限，因此将olokizumab对外授权给了俄罗斯的R-Phram公司。2015年底R-Phram公司宣布将于今年进行 olokizumab的Ⅲ期临床试验。

clazakizumab是百美时施贵宝公司在研的抗类风湿新药，治疗靶点为 IL-6，为人源化单克隆抗体。施贵宝公司2013年美国风湿病协会年会上公布了clazakizumab的Ⅱb临床数据，结果令人鼓舞。试验比较了每月皮下注射 25–200 mg clazakizumab，单独使用或联合MTX与单独使用MTX对中重度类风湿患者的治疗效果，并同时以 adalimumab作为对比。结果表明治疗 12周后，所有剂量的clazakizumab，无论单独还是联合MTX，治疗效果都较单用MTX有明显提高，达到主要终点 (ACR20)，虽然其并不存在量效关系。这项结果同时证明了其疗效与adalimumab相当(clazakizumab+MTX: 55.0%-78.0%；adalimumab+ MTX，76.3%)。其关键次要重点，24周时ACR70较 adalimumab略有提高 (clazakizumab+MTX: 27.1%-38.3%；adalimumab+MTX，18.6%)。所有试验组的不良反应率没有差别，最常见不良反应为注射反应。严重不良反应主要为恶性感染，发生率与adalimumab相当。

3 IL-6通路抑制药物与TNF抑制药物的比较

对现有临床结果进行综合比较发现，IL-6通路抑制剂，包括已上市的tocilizumab和在研品种，无论其靶点是IL-6，还是IL-6R，其临床效果相当，且不良反应率也没有明显差异。正如上文提到的，有许多病人对TNF抑制药物响应不足或长期使用后效果下降。tocilizumab的多项Ⅲ期临床试验表明TNF抑制药物响应不足或治疗效果下降的病人使用tocilizumab可得到良好的治疗效果[15,24-25]，事实上，FDA最初批准的 tocilizumab的应用也正基于此。同时，olokizumab临床试验也表明其可显著提高TNF-α阻断药物响应不足患者的生活质量[23]。以上结果都证明，IL-6抑制药物可以在一定程度上弥补TNF-α阻断药物的不足。综合两类药物临床结果表明，TNF-α阻断药物和IL-6抑制药物在与MTX联用时疗效相当。然而MTX作为类风湿关节炎的一线用药，虽具有疗效明确、安全性良好等优点、然而仍有部分类风湿关节炎病人对MTX表现出不耐受，如禁忌症、以及合并用药禁忌等，同时还有部分病人响应不足。最近关于tocilizumab的一项临床研究表明，对于 MTX 响应不足的病人来说，单独使用tocilizumab的效果明显优于 adalimumab，这也直接将tocilizumab的地位提升到了和TNF-α阻断药物相同的地位，作为MTX响应不足的类风湿关节炎病人的一线药物使用[20]。除了上述优点之外，与 TNF-α阻断药物相比，tocilizumab对全身型幼年特发性关节炎疗效更为显著[26-27]；另外，也有临床试验表明 tocilizumab可以清除RA引起的淀粉样病变[28–29]。

在药物安全性方面，与TNF抑制药物相比，由于IL-6抑制药物上市时间还很短，因此其长期安全性数据积累还不多。Koike等统计了全日本在 2008年 4月到 2010年 8月间所有接受tocilizumab治疗的类风湿性关节炎患者用药28周后的药物安全数据，该项统计共涉及7 901名患者。其中整体不良事件发生率为43.89%，严重不良事件发生率为9.64%[30]。感染是tocilizumab最常见的不良事件，发生概率为11.06%，严重不良事件概率为3.77%。其他严重不良事件还包括肺结核 (0.05%)，皮肤感染 (0.89%)，恶性肿瘤(0.48%) 和消化道穿孔 (0.16%) 等。与TNF抑制药物相比，tocilizumab组的输液和注射反应、淋巴瘤、严重感染和肺结核发生概率与 TNF-α阻断药物相当。但二者之间也存在一定差异，如 tocilizumab治疗后会出现一定概率的消化道穿孔 (1.9–2.8/1 000 PYs)，而这在TNF-α阻断药物治疗中的发生概率明显较低 (1.3/1 000 PYs)[31]，因此有憩室炎病史的患者最好不要使用tocilizumab。虽然 TNF-α阻断药物可以用来治疗银屑病、红斑狼疮等免疫疾病，然而在使用TNF-α阻断药物治疗类风湿关节炎过程中，会出现一些银屑病、红斑狼疮等不良反应病例，具体原因还不清楚[32]。而这种情况在tocilizumab治疗中并未见报道。另外，其他一些不良反应，如心血管病变等不良反应发生概率也有一定差异。

关于tocilizumab的药物留存率的报道并不多，日本大阪大学的研究表明 tocilizumab、infliximab、etanercept和adalimumab的1年药物继续使用率分别为89%、73%、86%和78%；2.5年药物继续使用率分别为79%、47%、78%和 55%，其中 tocilizumab和 etanercept的药物留存率明显高于 infliximab和 adalimumab[33]。tocilizumab的停药原因主要是药物副作用，而infliximab和 adalimumab的停药原因主要是临床疗效的原因。而龟田学院的Cohort of Arthritis Biologic Users的研究表明 tocilizumab 和infliximab、etanercept和 adalimumab的药物安全性及留存率均无明显差异[34]。

然而，随着以后的IL-6抑制药物的陆续上市，也为我们带来了一系列新的问题。例如，IL-6和 IL-6R抑制药物在疗效上究竟有没有差别？当患者使用一种IL-6抑制药物失效后，换用其他同类药物是否有效？还是需要换用其他药物，如TNF-α阻断药物等。这些都需要后期进一步研究。

4 展望

总之，TNF-α阻断药物作为目前类风湿性关节炎治疗市场的主力军，其药物研发已进入尴尬境地。高额的利润加上专利到期的临近，越来越多的仿制药相继出现，仅adalimumab一个药物，2012年在国内申请临床的医药公司有2家，2013年有7家。而就在2016年9月27日，FDA刚刚批准了Amgen的adalimumab生物类似物——Amjevita。而 IL-6通路抑制药物作为一类类风湿领域新兴药物，其疗效并不逊色于TNF-α阻断药物，而且在某些方面甚至还有超越，另外药物不良反应方面与TNF-α阻断药物相比也是各有优劣。因此，我们可以预见IL-6通路抑制药物将在未来的类风湿关节炎治疗领域发挥关键作用，为将来类风湿关节炎的个性化医疗提供更多选择。

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(本文责编 陈宏宇)

IL-6: the next key target for rheumatoid arthritis after TNF-α

Yanyi Li, and Weiting Zhang

North China Pharmaceutical Group Corporation Genetech Biotechnology Co. Ltd., Shijiazhuang 050010, Hebei, China

IL-6 is an important cytokine that plays an important role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. We summarized the clinical efficacy and safety of tocilizumab, the IL-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis, and compared tocilizumab with TNF-α blocking mAbs. The efficiency of tocilizuamb is equivalent to that of TNF-α blockers, and each of the drugs has its advantages and disadvantages. We also summarized the clinical trials of the mAbs blocking IL-6 pathway in development. According to the results of recent studies by several research teams including our research group, IL-6 is another key target for the treatment of rheumatoid arthritis after TNF-α. The listing of the IL-6 blockers provides more choices for personalized treatment of rheumatoid arthritis in the future.

IL-6, monoclonal antibodies, rheumatoid arthritis

Weiting Zhang. Tel/Fax: +86-311-85380642; E-mail:weentingzh@163.com

10.13345/j.cjb.160241

Received: June 20, 2016; Accepted: October 31, 2016

李岩异, 张卫婷. IL-6:TNF-α之后的类风湿关节炎治疗关键靶点. 生物工程学报, 2017, 33(1): 36–43.

Li YY, Zhang WT. IL-6: the next key target for rheumatoid arthritis after TNF-α. Chin J Biotech, 2017, 33(1): 36–43.