HER2阳性乳腺癌T-DM1获得性耐药与Cyclin B1诱导缺陷

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HER2阳性乳腺癌T-DM1获得性耐药与Cyclin B1诱导缺陷

Trastuzumab-emtansine(T-DM1)是晚期HER2阳性乳腺癌的标准治疗药物。但是不可避免的会出现肿瘤耐药。Clinical Cancer Research近期发表了一篇文章，研究T-DM1获得性耐药的机制。

作者使用T-DM1处理HER2阳性乳腺癌细胞(HCC1954，HCC1419，SKBR3和BT474)以诱导耐药亚型，比较亲代和耐药亚型之间由T-DM1引起的细胞和分子的不同，分析CDK1酶活性和Cyclin B1表达情况，研究Cyclin B1基因改变是上调或下调。在HER2阳性乳腺癌模型中研究T-DM1 对Cyclin B1水平，细胞增殖及凋亡的影响。最终得到了三个不同水平T-DM1耐药的细胞系(HCC1954/TDR，HCC1419/TDR，SKBR3/TDR)。在耐药细胞中HER2仍然扩增。耐药细胞中，与HER2结合的以及细胞内摄入的T-DM1依然存在。在敏感细胞中T-DM1可以诱导Cyclin B1聚集，但是在耐药细胞中无此效果。亲代细胞siRNA敲低Cyclin B1可诱导T-DM1耐药，通过沉默cdc20增加Cyclin B1水平可以部分使耐药细胞再敏感。在18个HER2阳性乳腺癌模型中，T-DM1对增殖及凋亡的影响与Cyclin B1累积水平一致。

文章最后认为，T-DM1导致的Cyclin B1诱导缺陷导致HER2阳性乳腺癌出现获得性耐药。该研究结果支持在T-DM1治疗过程中检测Cyclin B1以作为HER2阳性乳腺癌的药效学预测标志。(摘自：CLIN CANCER RES)