LMR与妇科恶性肿瘤预后的研究进展

唐蒙蒙 刘天伯 综述 王 晶 审校

LMR与妇科恶性肿瘤预后的研究进展

唐蒙蒙 刘天伯 综述 王 晶 审校

大量医学研究已证实炎症与肿瘤的发生、发展密切相关。在近年来的医学临床研究中，也逐渐证实并阐述了肿瘤相关性炎症反应在肿瘤的预后中发挥着重要作用。而且，肿瘤相关性炎症反应可通过患者的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等多种外周血象指标反映出来，同时，肿瘤患者的外周血淋巴细胞与单核细胞的比值，即淋巴细胞/单核细胞(LMR)，在妇科恶性肿瘤的诊断及预后中发挥着重要作用。在国内外很多研究中，已将LMR在消化、血液等多个系统发生的恶性肿瘤预后中的重要作用给予阐述，而其在妇科生殖系统的肿瘤领域的研究进展，国内外鲜有报道。因此，本文主要就LMR对妇科常见恶性肿瘤预后的研究进展进行综述。

淋巴细胞与单核细胞比值；妇科肿瘤；预后；炎性因子

近年来，炎症与肿瘤关系的研究越来越深入。早在1881年，Virchow[1]发表过的一份报告深入描述了二者之间的密切关系。另有研究表明[2-3]，在癌症的发生及进展过程中，炎症反应参与其中，并且发挥着关键作用。随着对肿瘤的分子生物学及免疫机制的研究日益增多，在近年来的医学临床研究中，也逐渐证实并阐述了肿瘤相关炎症反应在肿瘤的预后中发挥着重要作用。近年来，肿瘤相关性炎症反应已成为国内外的研究热点，而且，它可通过淋巴细胞与单核细胞比率(LMR)、CA-125等外周血象指标反映出来。有报道提出这些指标可作为多种肿瘤的独立预后生物学标志物[4]。然而，对于其在妇科恶性肿瘤领域的研究，国内外鲜有报道。因此，本文主要就LMR在妇科常见恶性肿瘤预后的研究新进展做一综述。

1 LMR参与肿瘤进展的机制

1.1 淋巴细胞参与肿瘤进展的机制

淋巴细胞作为参与人体体液和细胞免疫反应的重要细胞。大量研究已经表明，淋巴细胞的数量及其百分比的动态可反映出机体的免疫功能的波动。因此，它可作为监视恶性肿瘤免疫的细胞之一。当机体产生抗肿瘤免疫反应时，它所发挥的作用极其关键。国外有研究表明，CD8+T细胞(又称抑制性细胞毒性T细胞，功能为抑制免疫应答活化阶段)在体内调控肿瘤的机制如下：它可直接通过细胞介导的细胞毒性与浸润的CD8+T细胞破坏肿瘤细胞；还可通过CD8+T细胞产生可以改变肿瘤微环境的因子，影响肿瘤基质细胞，进而抑制肿瘤的发展[5]。此外，国外相关研究也表明淋巴细胞可诱导CD8+T细胞毒性细胞的死亡，进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移[6]。有研究表明，淋巴细胞计数低下可能提示机体免疫功能状态不良，可能下调了机体对肿瘤的免疫反应，削弱免疫系统的功效，从而在肿瘤的进展和转移上起到了促进作用[7]。此外，低淋巴细胞计数与患者总生存期(OS)的减少存在相关性，在早期的一些前瞻性研究中，已证实了二者之间所存在的密切联系，如在转移性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤中曾有过相关研究及报道[8]。因此，低淋巴细胞计数所致的机体免疫对肿瘤组织生长的控制力减弱，可导致其整体预后不良。

1.2 单核细胞参与肿瘤进展的机制

单核细胞在参与肿瘤的发生中发挥着显著的作用，在其发展中也产生极大的影响。它作为机体免疫的关键细胞，可通过机体局部的免疫抑制，使肿瘤微环境发生改变，进而促进了肿瘤的进展[9]。在肿瘤微环境中，研究发现肿瘤相关巨噬细胞存在于多种恶性肿瘤组织中，并活跃在肿瘤组织周围，可以通过分泌和产生多种肿瘤趋化因子、生长因子和细胞因子等，促进肿瘤血管的生成，加快肿瘤的进展。由于肿瘤相关巨噬细胞起源于机体的循环血中，也是单核细胞，因此，它的存在及形成可通过单核细胞反映出来[10]。所以，可将外周血中的单核细胞的绝对值作为其生物学标记。最新研究显示，单核细胞计数增高已经被证明与结直肠癌和肺腺癌等恶性肿瘤的预后不良相关[11-12]。因此，单核细胞数值的高低对于预测其预后具有一定提示及指导价值。

淋巴细胞降低和或单核细胞升高往往提示肿瘤患者的预后不良。Nishimaima等[13]在有关实体瘤的LMR预后评价中进行了系统评价和荟萃分析得出结论，低LMR可作为各种癌症预后不良的预后指标。此外，在对20248例癌症患者进行的56项研究中，Gu等[14]证实了低LMR与一些临床病理特征有着显著的相关性，这些临床病理特征可表明其预后不良和疾病的侵袭性。通过这项研究的结果可得出，LMR降低意味着癌症患者的整体预后差。最近的研究表明，LMR是一种经济、方便获取和可重复性好的检测指标，在实体瘤和血液恶性肿瘤，如鼻咽癌、胰腺癌和淋巴瘤等恶性肿瘤患者的预后预测上发挥着重要作用[15]。因此，LMR可更广泛地应用于恶性肿瘤预后的评价与预测。

2 LMR与妇科常见恶性肿瘤预后的研究进展

2.1 LMR与宫颈癌的预后

有研究发现宫颈癌患者的外周血、肿瘤组织中及肿瘤边缘，均有较低的淋巴细胞，可促进肿瘤细胞增殖与转移，进而导致宫颈癌患者的预后不良[16-17]。最近，Chen等[18]的研究也表明LMR减少与进行根治性手术的Ⅰb1～Ⅱa期宫颈癌患者预后不良有关。其后，有关LMR与宫颈癌预后预测的研究逐渐增多，包括对术前LMR、姑息性放射治疗及化学治疗前外周血LMR的检验，进而对其与预后的相关性研究等。虽然各研究设置的LMR临界值不一，但LMR的降低提示总体预后不佳，已逐渐在医学界达成共识。然而，近年来，miRNAs与宫颈癌的预后研究也越来越受到大家的关注。最新研究表明，已有近70个miRNAs已经被证实与宫颈癌的预后有关[19]。例如，miR-155在宫颈癌组织中明显上调，高miR-155表达水平的患者OS低于miR-155表达较低的患者，从而证实了miR-155可能将成为宫颈癌的预后生物标志物[20]。而在另一项研究中，miR-126水平较低的患者OS明显低于miR-126较高的患者，miR-126高表达与OS呈正相关[21]。但在大多数的miRNAs与宫颈癌的预后研究中，仅得出LMR可能将成为宫颈癌的预后生物标志物的研究结果。而且，miRNAs高表达与宫颈癌预后呈正负相关尚无一致的结论，另外，其临床应用中，检测的便捷性不及LMR。因此，LMR在宫颈癌患者的预后预测中发挥的价值远远超过miRNAs等指标。

2.2 LMR与卵巢癌的预后

卵巢癌是妇科常见的肿瘤之一，发病往往较隐匿，其生物学行为具有早期扩散的特征。其5年总生存率低于45%，晚期卵巢癌患者则降低至25%[22]。目前，上皮性卵巢癌是妇科恶性肿瘤中病死率最高的肿瘤，因此，对于卵巢癌预后的早期预测研究尤为重要。在一项将LMR作为晚期上皮性卵巢癌的预后因素进行多中心回顾性研究中，通过对672例晚期上皮性卵巢癌患者的数据分析，该研究是基于包括LMR、血清CA-125水平和FIGO分期等的Cox回归模型，通过Cox回归模型的多因素分析得出，低LMR(≤3.45)是卵巢癌无进展生存期(PFS)(HR=1.721，95%CI：1.505～1.969，P<0.001)和OS(HR=1.625，95%CI：1.388～1.895，P<0.001)的独立预后因子[23]。该项研究也对LMR和CA-125在预测卵巢癌生存预后的敏感性和特异性进行了研究，通过ROC曲线分析，LMR的最佳截断值为3.45，其特异性为86.7%，AUC值为0.813(95%CI：0.779～0.847)；而CA-125的截断值为35 U/mL，其特异性为73.6%，AUC值为0.767(95%CI：0.730～0.804)。因此，在卵巢癌的预后研究中，LMR的预测价值优于CA-125等指标，具有更大的临床应用价值。

2.3 LMR与子宫内膜癌的预后

在欧洲和北美洲，子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，近年来，其发病率和死亡率有所增加。据估计，2017年子宫内膜癌的新发病例及死亡病例分别可高达61 380和10 920[22]。在最新研究中，LMR已被证实为子宫内膜癌的预后因子[24]。Eo等[24]评估了术前LMR对255例经手术切除的子宫内膜癌患者预后的影响。在ROC曲线上选择的最佳LMR截断点为3.28。根据Kaplan-Meier分析，低LMR和高LMR组的5年无瘤生存率分别为64.5%和93.9%(P<0.0001)，这两组的5年总生存率分别为76.7%和96.5%(P<0.0001)。通过分析DFS的多因素Cox比例风险模型，可以得出，LMR(≤3.28)(HR=0.10，95%CI：0.03～0.22，P<0.0001)、组织学分级(G1)(HR=9.57，95%CI：2.08～44.01，P=0.0037)和FIGO阶段(Ⅰ～Ⅱ期)(HR=8.14，95%CI：3.14 ～21.11，P<0.0001)均被证实为DFS的独立预后因素；同时，OS的Cox比例风险模型的多因素分析中可得出，LMR(HR=0.07，95%CI=0.02～0.24，P<0.0001)和FIGO分期(HR=18.67，95%CI=4.08～85.50，P<0.0001)是OS的独立预后因素。因此，LMR是DFS和OS的独立预后因素。 此外，也有研究表明，miR-21可作为子宫内膜癌的新型生物学标志物[25]。由于目前国内外关于miRNAs与子宫内膜癌预后的研究极少，尚需多中心、大样本量的研究证实其预后价值。因此，LMR在子宫内膜癌的预后价值明显大于miRNAs等生物标志物，更适合早日应用于临床，尽早地发挥其预后价值。

3 小结与展望

LMR与妇科常见恶性肿瘤预后的研究得到越来越多的关注，也在更多恶性肿瘤中逐渐得到进一步的证实。随着医学界对LMR更深入地研究，未来LMR极有可能成为实验室检查中独立的预后指标，可以独立评价肿瘤患者的预后，真正做到早期预测患者的生存预后，从而为患者带来福音。在LMR的临床检测应用中，它本身特有获取简便、廉价、速度快等优点，不仅方便应用于临床，而且，不会过多增加患者的身体和经济负担。因此，在妇科常见恶性肿瘤的预后评估等临床工作中将会有很大的潜质及发展空间。但是，目前，对于LMR的动态变化的研究较少，也极有可能成为之后研究的热点，从而做到对患者的预后进行一个长期动态的监测及评价，并指导临床治疗，乃至妇科恶性肿瘤的早期筛查。LMR能否作为恶性肿瘤早期筛查的指标仍有待进一步的探讨及研究。

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RecentadvancesinprognosisofLMRassociatedwithgynecologicalmalignancies

TANGMengmeng，LIUTianbo，WANGJing

Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

A large number of medical studies have confirmed that inflammation with occurrence and development of tumor are closely related.In recent years，it has been confirmed and described that the tumor-related inflammatory response plays an important role in the prognosis of tumor.Furthermore，the tumor-related inflammatory response can be reflected by the patient′s neutrophils，lymphocytes，monocytes and other peripheral blood indicators，such as peripheral blood lymphocytes and mononuclear cells ratio(LMR).LMR plays an important role in the diagnosis and prognosis of tumor patients.In many studies from China and other countries，LMR has been described digestive，blood and other systems of malignant tumors，which it plays an important role in the prognosis.There is little domestic and foreign report on the research progress of LMR on the gynecological reproductive system.Therefore，this article reviews the effect of LMR on the prognosis of common gynecological malignancies.

Lymphocyte to monocyte ratio；Gynecological tumors；Prognosis；Inflammatory factor

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇三科(哈尔滨 150081)

唐蒙蒙，女，(1990-)，硕士研究生，从事妇科恶性肿瘤的研究。

王晶，E-mail：doctortm@yeah.net

R737

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.017

(收稿：2017-05-07)