PET/MRI在高级别脑胶质瘤放射治疗中的应用

赵永瑞 综述 徐建堃 审校

PET/MRI在高级别脑胶质瘤放射治疗中的应用

赵永瑞 综述 徐建堃 审校

脑胶质瘤是最常见的原发性神经系统肿瘤，其中高级别胶质瘤生长迅速，常呈浸润性生长，且治疗后易复发，死亡率和致残率都很高。手术切除仍是高级别胶质瘤的首选治疗方法，术后放射治疗则是其重要的辅助治疗手段之一。目前放射治疗多以MRI图像指导靶区的勾画，但MRI在肿瘤显像方面仍存在局限性。随着多种放射性示踪剂的研究及应用，PET能够通过肿瘤组织的代谢变化来反映肿瘤的浸润范围，还有助于鉴别放射性坏死与肿瘤复发。PET/MRI的联合应用在高级别脑胶质瘤的放射治疗中具有很好的应用前景。

高级别脑胶质瘤；正电子发射断层显像术；磁共振显像；放射治疗

脑胶质瘤是颅内最常见的原发性神经系统肿瘤，约占颅内肿瘤的46%。世界卫生组织(WHO)根据肿瘤生物学行为及病理表现将其分为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤，主要包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性少突星形胶质瘤和胶质母细胞瘤等，占到颅内胶质瘤的60%以上[1]，具有弥漫性浸润性生长特性。立体定向活检研究表明在肿瘤周围脑组织区域内仍伴有肿瘤组织浸润，这些区域使用增强CT或MRI等检查手段与正常脑组织无法区分。因此，对高级别胶质细胞瘤而言，很难做到真正意义上的生物学全切除，其标准治疗原则为最大安全程度的切除辅助放、化疗。

然而当前高级别胶质瘤的治疗效果并不满意，WHO Ⅲ/Ⅳ级胶质瘤患者的中位生存期分别为2～5年和12～15个月[2]，为进一步提高局部控制率和生存率就需要明确划定高复发风险区域并尽可能减少正常脑组织的照射。在放疗计划制定中早已将CT与MRI图像融合，MRI主要偏向于解剖结构，为肿瘤提供了很好的形态学诊断，在脑胶质瘤分级、手术定位和术后放疗靶区勾画中有着重要的作用。但是，越来越多的研究发现，MRI在肿瘤显像方面仍存在局限性，如不能准确地反映术后残留肿瘤的位置和范围、不能辨别肿瘤复发进展与治疗后改变等方面。PET利用组织代谢原理进行功能显像，通过肿瘤组织的代谢变化来反映肿瘤的浸润范围。PET与MRI图像的融合，实现了解剖与功能共同显像，为提高脑胶质瘤诊断的准确性和协助治疗提供了很大帮助。

1 脑胶质瘤PET/MRI显像中应用的放射性示踪剂

随着多种放射性示踪剂在临床中的运用，PET/MRI可以广泛应用于高级别胶质瘤的诊断、评估预后和治疗等领域，目前脑胶质瘤PET显像常用的放射性示踪剂有18F和11C标记两大类。

18F-FDG是临床应用最广泛的葡萄糖代谢显像剂，其可以被高葡萄糖代谢细胞所摄取。在未治疗的胶质瘤中，18F-FDG摄取程度与分级相关，高级别胶质瘤葡萄糖利用多，其摄取18F-FDG高于低级别胶质瘤，如果低级别胶质瘤代谢较前升高往往提示其向高级别胶质瘤转变的可能[3]。18F-FET是一种氨基酸类正电子显像剂，通过L-型氨基酸转运系统被摄取，具有高效的亲核反应及较好的稳定性。18F-FET的摄取值是影响胶质瘤预后的一个独立的决定因素，18F-FET PET中摄取值SUVmax≥2.6的胶质瘤患者有较高的肿瘤相关死亡率及较短的无瘤生存期[4]。18F-FLT作为一种核苷酸显像剂，参与细胞DNA的合成，反应细胞增殖情况。有研究发现18F-FLT PET的SUVmax值、T/N(Tumor/Normal tissue)值与肿瘤细胞的Ki-67指数相关性最显著[5]。18F-FLT PET术前可以精准的预测弥漫性胶质瘤的级别，尤其是可疑的高级别胶质瘤[6]。另外，在一项有关贝伐单抗治疗复发的恶性脑胶质瘤的前瞻性研究中证实肿瘤治疗后18F-FLT摄取值的变化可以预测患者总生存期及无病进展期，18F-FLT PET比MRI可以更好的预测早期肿瘤治疗反应[7]。18F-FDOPA是一种多巴胺代谢显像剂，既往多用于帕金森病的诊疗，其也可应用于脑高级别胶质瘤[8]。有研究显示无论脑胶质瘤级别高低，18F-FDOPA PET对其检出率均很敏感，并且18F-FDOPA PET可以检出MRI不明显或不可见的脑胶质瘤[9]。运用较多的11C标记示踪剂为11C-蛋氨酸(11C-MET)，有研究发现肿瘤生长过程中11C-MET摄取程度与血管生成标记如VEGF呈正相关[10]。11C-MET PET扫描中T/NT(Target to nontarget value)值1.47是区分良恶性病变的重要参数值[11]。

2 PET/MRI对高级别脑胶质瘤放射治疗靶区勾画的指导意义

放射治疗是高级别脑胶质瘤术后重要的辅助治疗手段之一，目前多采用CT图像与MRI图像融合的方法来确定脑胶质瘤的靶区进行精确放疗。欧洲癌症研究与治疗协作组(EORTC)推荐高级别脑胶质瘤放疗的临床靶区(Clinical target volume，CTV)为肿瘤强化区域外扩20 mm并包括肿瘤周边水肿区域，CTV外扩5 mm为计划靶区(Planning target volume，PTV)。根据放射治疗协作组(RTOG)最新指南，CTV为术后水肿区域外扩20 mm，残存肿瘤外扩20 mm局部加量至60 Gy(RTOG0525，RTOG 8525)。液体抑制反转恢复(Fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)成像可以较好的显示肿瘤浸润范围[12-13]，最新的国际指南建议在放疗靶区勾画时依赖核磁Flair像[14]。但在一项儿童高级别胶质瘤研究中，将T1增强图像上无强化但PET显像中呈高代谢并且在T2 FLAIR像中呈异常信号的区域定义为非强化肿瘤区域(Non-contrast enhancing tumor，NCET)，当非强化肿瘤区域体积大于10%时，肿瘤有较高的复发风险[15]，因此，PET/MRI图像的融合结合了PET和MRI的优势，可以更精准的识别脑胶质瘤的浸润范围，同时最大限度地保护周围正常脑组织，对放疗靶区勾画具有重要的指导意义。

Navarria等[16]研究评估了FLAIR/MRI与11C-MET PET对69例高级别胶质瘤患者术后放疗靶区体积的影响，其规定CTV1为 FLAIR/MRI显像及其外周10 mm区域，CTV2为T1加权像增强区域及其外周20 mm边缘区，肿瘤生物靶区(Biological target volume，BTV)为11C-MET摄取区域，BTV均在CTV1内，而在50%(35/69)的病例中BTV部分位于CTV2外，PTV为CTV1向外扩展3 mm，放疗剂量为60 Gy，同步口服替莫唑胺治疗，中位随访时间12个月，随访结果显示，55%(38/69)的患者复发，所有复发部位均与BTV范围一致，即所有复发部位都位于CTV1内，有50%(19/38)的病例复发部位于CTV2外，研究结果表明FLAIR/MRI比T1加权增强像在靶区勾画方面更精确，而11C-MET PET有助于发现残留肿瘤组织，对残余肿瘤放射治疗剂量加量具有一定的指导意义。

Grosu等[17]对39例恶性脑胶质瘤术后研究发现，11C-MET PET的高代谢病灶(VMET)部分或全部位于MRI T1-Gd的强化区(VGd)之外者占74%，位于MRI T2的异常高信号区(VT2)之外者占50%。国内学者对比分析了80例胶质瘤术后患者放疗后的治疗效果，其中44例患者采用11C-MET PET/MRI融合图像进行勾画靶区，余36例患者仅于MRI图像行靶区勾画，其结果显示11C-MET PET/MRI融合图像勾画靶区的患者中位生存时间显著高于仅MRI图像勾画靶区的患者，此外，采用生物靶区精准定位的患者放疗毒性反应的发生率小，不足10%[18]。Munck等[19]对54例高级别胶质瘤患者行18F-FET PET/CT与MRI定位后研究发现，约90%患者的18F-FET PET高代谢区能包括在以T1加权像增强区域及其外周20 mm构成的CTV内，但对胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)而言，其PET高代谢区明显大于MRI所显示肿瘤区域(P<0.001)，是行PET引导放疗计划制定的主要适应人群。另一些研究同样表明18F-FET PET联合MRI能提高高级别胶质瘤放疗计划的精准度[20-21]。

综上所述，在高级别脑胶质瘤的放疗计划制定中，PET/MRI图像融合与常规CT/MRI图像融合相比，能更好的辨别病变性质及其与周围正常脑组织的解剖关系，进而能更准确的勾画出肿瘤边界，提高肿瘤的局部控制率及降低正常组织的并发症率。

3 PET/MRI在鉴别脑胶质瘤术后复发与放射性坏死灶中的作用

放射治疗后的脑胶质瘤患者，如何能够识别肿瘤复发并将其与周围组织结构造成的放射性损伤相鉴别，对于患者后续治疗起到至关重要的作用。但脑胶质瘤治疗后病灶复发和放射性脑坏死在MRI检查中均呈强化表现，MRI对区分肿瘤复发及放射性脑坏死作用有限，而PET-MRI的融合技术可弥补MRI的不足，并能精确解剖定位。在肿瘤复发组织中，18F-FDG摄取值显著升高，18F-FDG可通过反映肿瘤组织的代谢状况对肿瘤复发与放射性坏死进行鉴别。有报道显示[22]，18F-FDG PET联合MRI鉴别肿瘤复发和放射性坏死的灵敏度为75%，特异度为81%。11C-MET PET在鉴别肿瘤复发和放射性坏死方面比18F-FDG PET更敏感，Garcia等[23]对30例高级别胶质瘤患者综合治疗后随访，均行11C-MET PET和MRI检查，其中11C-MET PET SUV(病灶/本底)阈值为2.35，研究结果显示11C-MET PET联合MRI对鉴别肿瘤复发和放射性脑坏死的特异性及敏感性分别为100%和90.5%。18F-FLT可被增殖组织特异性摄取，而成人脑细胞或炎症组织分裂增殖活性低，摄取18F-FLT较低，同样可用于鉴别放射性坏死和肿瘤复发。Shishido等[24]回顾性对比分析11C-MET PET和18F-FLT PET在鉴别肿瘤复发与放射性坏死的作用，在21例高级别胶质瘤患者中，15例诊断为肿瘤复发，6例诊断为放射性坏死，在11C-MET及18F-FLT显像中，复发性胶质瘤的L/N(Lesion-to-normal tissue)比值均显著高于放射性坏死的L/N比值，两种显像剂在PET应用中无明显差异。另有多项研究发现，18F-FET提高了鉴别肿瘤进展和治疗后变化的准确性[25-27]。Galldiks等[28]研究发现18F-FET PET诊断低级别胶质瘤进展的准确率达到81%。Jena等[29]对26例恶性胶质瘤患者治疗后行18F-FET PET/MRI检查分析，结果显示PET/MRI的靶/本底均值(Mean target-to-background ratio，TBRmean)、胆碱/肌酸比值(Cho/Cr)和标准化平均局部脑血流量(Normalized mean regional cerebral blood volume，nrCBVmean)三者的联合应用是区分原发性脑胶质瘤复发和放射性脑坏死最有用的参考指标，18F-FET PET/MRI在评估胶质瘤复发方面发挥了重要作用。

4 小结与展望

虽然MRI目前仍作为评估及监测脑胶质瘤治疗效果的金标准，但多数研究已经证实PET/MRI在临床应用中的可行性，PET/MRI作为一种新型的多模式分子显像技术，其不是单纯的解剖与功能融合，而是同时可实现两种分子影像信息的同步采集，更为精确地识别高级别脑胶质瘤的浸润范围，进而可以更加精确地勾画高级别脑胶质瘤术后放疗的范围，提高高级别胶质瘤的治疗疗效并减少正常脑组织的照射，降低放疗不良反应的发生率。PET功能成像还有助于鉴别放疗后的坏死与肿瘤复发，为判断疗效和制定进一步治疗方案提供了很好的依据。此外，与PET/CT相比较，其降低了医疗辐射，PET/MRI的联合应用在高级别脑胶质瘤的放射治疗中具有很好的前景。

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TheapplicationofPET/MRIinhigh-gradegliomabyradiotherapy

ZHAOYongrui，XUJiankun

Department of Radiation Oncology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China

Brain glioma is the most common primary nervous system tumors，in which high-grade glioma grows rapidly，often infiltrates growth，and easy recurrence after treatment.Its mortality and morbidity are still high.Surgical resection is the preferred treatment for high-grade glioma.Postoperative radiotherapy is one of theimportant adjuvant therapy.At present，tumor radiotherapy was guided the sketch of the target area by MRI images，but MRI imaging has limitations.With the development and application of a variety of radioactive tracers，PET reflects the extent of tumor infiltration through the metabolic changes of tumor tissue，and also helps to identify radioactive necrosis and tumor recurrence.The combination of PET/MRI has a good prospect in the radiotherapy of high-grade glioma.

High-grade glioma；Positron emission tomography；Magnetic resonance imaging；Radiotherapy

首都医科大学宣武医院(北京 100053)

赵永瑞，男，(1989-)，硕士，住院医师，从事肿瘤放疗工作的研究。

徐建堃，E-mail：xjk_7563@163.com

R739.41

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.016

(收稿：2017-01-17)