ROCK抑制剂对AD的神经保护作用研究进展

周 荣，尉杰忠∗，马存根,3,4

（1.大同市第五人民医院神经内科，山西大同037009；2.山西大同大学脑科学研究所，山西大同037009；3.山西中医学院“2011”协同创新中心/神经生物学研究中心，山西太原030024；4.山西医科大学第一临床医学院神经内科，山西太原030001）

ROCK抑制剂对AD的神经保护作用研究进展

周 荣1，尉杰忠2∗，马存根2,3,4

（1.大同市第五人民医院神经内科，山西大同037009；2.山西大同大学脑科学研究所，山西大同037009；3.山西中医学院“2011”协同创新中心/神经生物学研究中心，山西太原030024；4.山西医科大学第一临床医学院神经内科，山西太原030001）

阿尔茨海默病是常见的老年性中枢神经系统变性疾病，以进行性认知功能障碍，特别是空间学习记忆能力障碍为主要临床特征。AD的病因和发病机制非常复杂，以Aβ淀粉样蛋白聚集形成老年斑和tau蛋白异常磷酸化形成的神经元纤维缠结为主要病理特征。目前临床上尚无有效治疗手段。研究发现，在AD患者的脑中，与神经元丧失相比突触数量减少更明显，突触数量与患者认知功能的损害程度密切相关。促进神经再生药物可使AD患者已受损或坏死的海马区脑神经细胞能够再生，延缓AD的发展。因此通过神经再生促进药对AD进行治疗的前景令人向往。本文综述了神经再生与AD的关系和ROCK抑制剂对AD神经保护作用。

阿尔茨海默病；ROCK通路；神经保护作用

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种最常见的痴呆类型，约占全部老年期痴呆疾病的半数以上，隐匿起病，缓慢进展，进行性加重。2015年，全球约新诊断990万例痴呆患者，预计到2050年，全球AD患者人数将从目前的4 600万人增加至1.315亿人，报道称我国现有AD患者人数也已达800多万。因此，国内外医学界对AD的发病机制和有效治疗药物的研究越来越多。研究发现，在AD的疾病演变过程中，海马神经再生发生改变，而通过对大脑中海马区被破坏的神经元进行保护并促使其再生，能够明显改善AD症状及病理进程[1]。本文将从神经再生与AD的关系、参与神经保护的相关因子及通路、ROCK信号通路的相关作用等方面进行综述。

1 神经再生与AD的关系

神经再生是指神经前体细胞产生新神经元的过程。包括神经突触的出芽、生长和延伸，并与周围神经元建立突触联系，完成神经支配和神经信号的传递[2]。神经元的发育过程，包括了分化、迁移、极化、定向生长、与靶细胞建立突触联系等一系列动态变化过程。神经再生过程受神经营养因子、神经递质、细胞周围调控因子等多因素调节。AD使海马神经再生受阻，而海马神经再生受阻加重AD[3]。AD主要病理特征之一就是神经元和神经细胞的损伤及死亡。研究发现，AD患者神经元突触较正常人可减少36%～46%，并与临床表现相关[4]。新的研究发现，通过大鼠脑室内注射AD的标志性病理产物Aβ1-42，大鼠可出现明显的认知功能障碍、严重的神经元损坏[5]。增加海马神经元轴突生长，改善受损神经元的功能，可以改善AD的认知功能。

2 参与神经保护的相关因子及通路

传统观念认为，中枢神经受损后基本无再生可能，可能有如下几方面原因：①神经元受损后稳定性极差，非常容易死亡;②中枢神经损伤后，微环境产生一些抑制神经再生的因子使神经再生受限;③成熟神经元损伤后本身修复能力极弱；④炎症反应降低了脑内的神经再生。正常状态下，神经微环境为神经元提供神经营养因子，中枢神经系统(central nervous system，CNS)损伤后，由于微环境中存在多种抑制神经再生的分子，缺乏神经生长刺激因子，阻断了突触的再生过程[6]。研究发现，抑制神经再生的微环境有多种抑制性因子形成，如蛋白聚糖、GIF、NI-35等，这些抑制性因子由CNS中胶质细胞分泌。几种突触再生抑制蛋白(如Nogo、MAG和OMgp)也在髓鞘中被发现，其中以Nogo尤为关键。这些突触再生抑制蛋白通过与一个共同的受体Nogo受体(NgR复合体)结合，将信号传入细胞，激活Rho激酶（ROCK）信号通路[7]，使中枢神经再生抑制。

近年来研究表明，成年啮齿类和灵长类海马、嗅球等部位可产生新的神经元，具有一定神经再生能力。ROCK可能参与神经突触异常、免疫炎性反应和神经变性。而ROCK抑制剂（Rho kinase inhibitor,RKI）可以明显促进脊髓损伤后小鼠轴突再生及功能恢复[8]，因此目前认为ROCK通路是中枢神经再生的主要信号通路。

3 ROCK信号通路及ROCK抑制剂在神经保护方面的作用

研究发现ROCK抑制剂具有治疗AD的诸多细胞基础和分子基础，有促进神经再生的作用。RKI是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员。RKI有2个亚型：ROCK-I和ROCK-II[9]。这2个亚型具有高度同源性,尤其在激酶区的同源性高达92%[10]。尽管ROCK-I和ROCK-II具有高度的同源性，但是它们在机体的表达定位是不同的。ROCK-I在非神经组织如心脏、骨骼肌、肾、脾脏等中表达，ROCKII主要在脊髓、大脑皮质、海马中表达。Rho结合位点位于ROCK羧末端螺旋式盘旋区域，从而调节激酶活性。研究表明多种神经退行性疾病中，均有ROCK的表达增高。ROCK的异常激活还存在于缺血性脑血管病及神经系统炎性病变中，导致血管痉挛和神经元死亡。使用RKI后，神经轴突生长显著增加，受损神经元功能有所恢复。研究表明，RKI可以通过抑制caspase-3而有效保护神经元[11]。抑制ROCK可以使海马神经元轴突数量增加。ROCK的异常激活已在AD的模型脑中被发现，ROCK可以调节AD病理产物Aβ1-42的产生，ROCK激活可使脑中Aβ1-42产生增加，通过抑制ROCK可降低神经系统Aβ1-42的水平[12]。经Fasudil治疗后，大鼠的空间学习和记忆能力明显改善，病理实验对比发现神经元受损较轻[13]。

目前临床唯一使用的RKI是盐酸法舒地尔(Fasudil)，最早在日本上市，作为治疗蛛网膜下腔出血药物。Couch[14]等研究发现通过脑室内注射Fasudil，可以观察到APP/PS1转基因大鼠海马的CA1区椎体细胞的树突长度明显延长，分支减少。而且Fasudil可通过抑制ROCK，增加海马锥体神经元突触功能。Fasudil腹腔注射能使STZ引起的大鼠学习记忆功能下降得到改善，而海马齿状回颗粒下区(STZ)经脑室内注射能在一定程度上模拟AD患者的特征[15]。研究发现ERK1/2活性升高可能使AD大鼠海马突触数量减少及结构损伤，导致大鼠认知功能下降。Fasudil可能降低ERK1/2的活性，保护海马突触结构，改善AD大鼠的认知功能[15]。其保护突触结构和功能的机制可能与Fasudil所致的LIMK2和confilin脱磷酸化过程有关。

4 结语

综上所述，ROCK通路在AD病理过程中异常激活及RKI在神经保护方面的积极作用给我们带来广泛的想象空间。RKI能降低AD模型的Aβ水平，改善AD大鼠认知功能。使用RKI后神经突起生长显著增加，从而促进损伤后局灶性神经功能的恢复，对AD有调节神经再生的作用。虽然目前对AD尚无比较理想的治疗方案，但RKI已成为治疗AD的潜在药物，对临床上AD的防治提供一条新的思路。

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Neuroprotective Effects of ROCK Inhibitors on Alzheimer's Disease

ZHOU Rong1，YU Jie-zhong2，MA Cun-gen2,3,4
(1.Department of Neurobiology，The fifth people’s Hospital of Datong，Datong 037009；2.Institute of Brain Science，Shanxi Datong University，Datong Shanxi,037009；3."2011"Collaborative Innovation Center/Research Center of Neurobiology,Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan Shanxi,030024；4.Department of Neurology，the First Clinical Medical College，Shanxi Medical University，Taiyuan Shanxi,030001)

Alzheimer's disease is a progressive degenerative disease of the central nervous system,which is mainly manifested by the impairment of memory and cognition.The etiology and pathogenesis of the complex,with A amyloid protein aggregation and tau protein abnormal phosphorylation of the formation of neuronal fiber entanglement as the main pathological characteristics.There is no effective treatment method for the target.The study found that in the brain of patients with AD,compared with the loss of neurons in the number of synapses is more obvious,the number of synapses and the degree of impairment of cognitive function in patients with the degree of impairment is closely related to.At the same time we are also pleased to find that the promotion of nerve regeneration drugs can make the AD patients have been damaged or necrotic hippocampal neuronal cells can be regenerated,delaying the development of AD.Therefore,the prospects for the treatment of AD through nerve regeneration is undoubtedly desirable,this article on the pathogenesis of AD related immune inflammatory response to do a review.

alzheimer disease;rock;neuroprotective

R742

A

〔责任编辑 杨德兵〕

1674-0874(2017)01-0049-03

2016-10-18

国家自然科学基金[81272163]、[81471412];山西省国际科技合作项目[2013081058];山西省回国留学人员重点科研资助项目[2014-重点7];山西中医学院“2011”培育计划项目[2011PY-1];山西省大同市科技局基础研究计划项目[2014105-1]

周荣（1981-），女，山西大同人，在读硕士,研究方向：老年痴呆；∗尉杰忠(1975-),男,副教授,通信作者。