重组人α葡萄糖苷酶替代治疗青年型糖原贮积症Ⅱ型的管理和不良反应的预防

李素萍，邓晓莉，徐玲玲，王泽丽，唐 雯，李智英*

（中山大学附属第一医院，广东 广州 510080）

重组人α葡萄糖苷酶替代治疗青年型糖原贮积症Ⅱ型的管理和不良反应的预防

李素萍，邓晓莉，徐玲玲，王泽丽，唐 雯，李智英*

（中山大学附属第一医院，广东 广州 510080）

目的 糖原贮积症Ⅱ型是由于α葡萄糖苷酶缺陷所致的罕见病，重组人α葡萄糖苷酶替代治疗是其主要的治疗方法，国内尚未见报道。本文对酶替代治疗青年型糖原贮积症Ⅱ型的管理及不良反应的预防进行报道。方法 收集我院3例青年型糖原累积病Ⅱ型（其中2例为姐弟）使用重组人α葡萄糖苷酶的临床资料，管理并规范使用过程中的配置和注射流程，监测生命体征，观察有无输注不良反应，并做出处理不良反应的应急预案。结果 酶替代治疗后患儿的临床表现均好转。酶替代治疗前予常规予地塞米松防输注不良反应，45例次酶替代治疗中仅1例（2.2%）1次因酶替代治疗前未使用地塞米松，出现心率快，血压高的不良反应。结论 酶替代治疗是糖原贮积症Ⅱ型疗效最显著的方法。治疗前需常规地塞米松可减少不良反应的发生，输注过程安全有效，值得推广。

重组人α葡萄糖苷酶；糖原贮积症Ⅱ型；酶替代治疗；不良反应；管理；预防

糖原贮积症Ⅱ型（GSD Ⅱ, Acid maltase deficiency, Pompe's disease），是一种由于酸性α-葡萄糖苷酶缺陷引起的常染色体隐性溶酶体贮积症，为罕见病，普遍发病率大约为1:40,000[1]。根据发病年龄，GSDⅡ可分为婴儿型、青年型和成年起病型[2]。青年型病人表现为缓慢进展的肌无力/进行性肌营养不良，常累及呼吸肌需要机械通气，极少累及心肌[3]。临床治疗糖原贮积病Ⅱ型的主要方法为饮食调整、适量运动和对症支持治疗。2006年酸性α葡糖苷酶类似物Myozyme经批准用于临床作为酶替代治疗。至今已在多个国家使用。重组人类α葡萄糖苷酶（Myozyme）替代治疗已成为主要的治疗方法。但国内文献尚未见该病酶替代治疗的报道。本文总结对3例青年型糖原贮积症Ⅱ型患儿使用重组人类α葡萄糖苷酶替代治疗期间的管理，不良反应的观察及处理不良反应的应急预案，以评价酶替代的安全性，为更多的患儿使用Myozyme替代治疗期间的管理及不良反应的处理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年4月～2015年12月在我院经测定外周血α葡萄糖苷酶活性降低而确诊为“糖原贮积症Ⅱ型”的3例患儿（其中2例为姐弟），均足月顺产，出生无窒息抢救史。3例患儿的父母均非近亲婚配，其母孕期体健，其家族中均无心脏、骨骼或肌肉的异常表现，血缘亲属中无相关病史。

患者1：女，现3岁4月，2岁6月时因“行走不稳1年余，咳嗽2月余，气促发绀1月”由外院移动式呼吸机转运入住我院PICU治疗。入院查体：机控呼吸25次/min，体重10 kg（-2SD），身高87 cm（-1.5SD），消瘦，身高别体重-3.1SD[4]，未见明显的肝脾肿大。神经系统检查双上肢肌力Ⅱ级，双下肢肌力Ⅰ级，膝腱及跟腱反射弱。

患者2：男，现3岁，患儿2岁时因重症肺炎、呼吸衰竭入住我院PICU，予机械通气，抗感染等对症支持治疗后，数天撤离呼吸机，感染控制后出院（呼吸机前后使用共1月）。2岁6个月时再次因“反复咳嗽、呼吸困难并全身肌肉无力8月余”由外院移动式呼吸机转运入住我院PICU治疗。入院查体： 机控呼吸20次/min，体重9 kg（-3SD），身高95 cm（0.2SD），消瘦，身高别体重-3.2SD[4]，未见明显的肝脾肿大。神经系统检查双上肢肌力Ⅱ/Ⅲ级，双下肢肌力Ⅱ级，膝腱及跟腱反射弱。

患者3：为患者2的姐姐，现5岁，4岁时因“反复呼吸道感染、呼吸困难并全身肌肉无力1月余”由外院移动式呼吸机转运入住我院PICU治疗。入院查体：机控呼吸20次/min，体重12 kg（-3.5SD），身高95 cm（-2SD），消瘦，身高别体重-2.2SD[4]，未见明显的肝脾肿大。神经系统检查双上肢肌力Ⅳ级，双下肢肌力Ⅲ级，膝腱及跟腱反射正常。

1.2 药物来源和使用

1.2.1 药物来源

经医生详细告知其家属风险 获益比，并签署知情同意书后提前预约，由患儿家属携带医生开具的诊断证明书至香港购买美国健赞公司出产的剂量为5 mg/mL的Myozyme冻干粉剂。药物存放至保温冰盒内运输。

1.2.2 药物使用

根据药品说明书要求，予每2周1次20 mg/kg的酶替代治疗，输注速度为1 mg/（kg.h） 30 min→3 mg/（kg.h） 30 min→5 mg/（kg.h） 30 min→7 mg/（kg.h） 配置至输注结束时间共3.5～4 h。用药前15 min，使用地塞米松0.1 mg/kg预防输注不良反应。

1.3 不良反应观察指标

根据药品说明书及国外研究报导可能出现的不良反应包括[4]：（1）过敏及严重过敏反应；（2）免疫介导的反应；（3）急性心肺功能衰竭：在婴儿期起病、存在心肌肥大的Pompe病患者中，用药后72 h内可以发生；（4）输液反应：输液反应包括：发热，血氧饱和度下降，心动过速和低血压；（5）其他输液反应包括：皮疹、脸红、荨麻疹，发热，咳嗽、心动过速、呕吐、兴奋、高血压、低血压、易怒、苍白、瘙痒、支气管痉挛，红斑，面部水肿、感觉发热，头痛、多汗、恶心等。

1.4 统计学分析

Myozyme酶替代治疗中发生的不良反应发生率采用例数和百分比描述。

2 结 果

3位患者共45例次在严密的临床观察下使用重组人类α葡萄糖苷（Myozyme）作为酶替代治疗，无一例发生致死性不良反应。具体治疗过程及发生的不良反应如下：

患者1，入院后呼吸机辅助通气，抗感染，加强翻身拍背吸痰，静脉营养、心理辅导等对症支持治疗；32个月大时开始使用重组人α葡萄糖苷酶治疗。患儿使用酶替代治疗过程中1次因未使用地塞米松，出现心率快，血压高的不良反应，持续约3 h后恢复正常，余21次治疗过程中无输注不良反应。

患者2，第2次入院后继续呼吸机辅助通气，抗感染，加强翻身拍背吸痰等对症支持治疗；31个月大时开始使用重组人α葡萄糖苷酶治疗，目前患儿在低参数下无创呼吸机辅助通气下，氧合好。12次使用酶替代治疗过程中无输注不良反应。

患者3，为患者2的姐姐，转入我院后予小潮气量机械通气，抗感染、翻身拍背吸痰等对症支持治疗后，数天撤离呼吸机，感染控制后出院（呼吸机前后使用共1月）。出院常感疲乏，四肢乏力，上楼无力，56个月大（4岁8月）时返院开始酶替代治疗，11次治疗过程中无输注不良反应。

3例糖原贮积症Ⅱ型患儿共45例次使用Myozyme替代治疗，在治疗中通过有效预防不良反应的护理措施及科学管理方法，仅1例（2.2%）因在治疗前未使用地塞米松，出现心率快，血压高的不良反应，通过减慢输液速度，密切观察病情变化。无特殊处理不良反应持续约3小时后恢复正常。44例（98%）治疗过程中无发生输注不良反应。

3 讨 论

长期以来，糖原贮积病Ⅱ型的治疗主要集中在饮食调整、物理治疗和对症支持治疗等方面，虽均可缓解或稳定病情，但无法从根本上治愈[5]。2006年，Myozyme被欧盟和美国食品与药品管理局（FDA）批准用于临床，这种针对基础病因治疗的方法给糖原贮积病Ⅱ型患者带来了福音。国外多中心随机对照临床试验、临床研究和病例报告均显示，Myozyme治疗糖原贮积病Ⅱ型的治疗期间约51%接受药物治疗的患者会出现轻度不良反应，如皮疹、皮肤瘙痒、发热、寒颤、多汗、呕吐、胸闷和心悸等[6-8]。Myozyme临床研究中观察到＞10%的患者治疗中最常见的严重不良反应是发生肺炎、呼吸衰竭、呼吸窘迫，导管相关性感染，发热[9-11]。本研究通过针对性培训、规范的配置流程和注射流程，掌握发生不良反应的应急处理流程的预案等方面进行管理。

（1）强化知识培训：针对Myozyme（重组人类α葡萄糖苷酶）药物的药理及副作用、药物储存要求、配置流程、使用过程的不良反应及观察等方面进行理论培训。

（2）制定药物不良反应处理流程的预案，提高护理人员对不良反应突发状况的应对能力，护理人员在处理药物不良反应时，应提前做好预见性护理。

（3）药物的配置要求：药物要现配现用，在药物配置首先将储存2～8℃冰箱里药物从取出后室内复温约20 min。配置过程中注入灭菌注射用水时沿着药瓶壁缓缓注入药瓶中，并静置5～10 min，让药物自行溶解，切勿剧烈翻转、旋转或摇动药瓶，避免产生气泡是保证Myozyme生物活性的重要因素[11]。输注时使用避光注射器、避光延长管和专用的过滤器，使用单独的静脉通道,不可与其他药物混用。

（4）使用前物品准备：在静脉输液前准备好抢救物品并配置好抢救药品：肾上腺素、地塞米松/甲强龙、生理盐水、呼吸囊、气管插管、负压吸引装置等抢救用物。

（5）输液速度：为了减轻输液反应和观察患者对Myozyme的耐受性，滴注速度宜先慢再缓慢加速，输注速度为1 mg/（kg.h） 30 min→3 mg/（kg.h） 30 min→5 mg/（kg.h） 30 min→7 mg/（kg.h），共3.5～4 h用完但整个输液过程不得少于4 h，可选用输液泵和微量注射推泵保证速度的准确性。

（6）病情观察：注射过程要专人负责全程监控。患者予心电、血压、血氧饱和度监测、输注前测量体温，有发热则暂停使用。输注过程中每30 min监测血压和体温，密切观察患者有无出现畏寒、头痛、皮肤瘙痒、皮疹、风疹、呼吸困难等过敏或超敏反应，以保证患者出现不良反应能及时、有效地处理。

本研究观察α葡萄糖苷酶替代治疗青年型糖原贮积症Ⅱ型中通过以上措施及管理未见明显的输注不良反应，安全性高。酶替代治疗是目前效果最显著的治疗方法提高了患者生存质量，给糖原累积病Ⅱ患者带来了福音。Pompe病国外使用酶替代治疗报道颇多，国内尚未见文献报道。希望通过本研究能为应用Myozyme酶替代治疗尤其是儿童治疗中提供指导和参考依据。

[1] Martiniuk F, Chen A, Mack A, et al. Carrier frequency for glycogen storage disease type II in New York and estimates of affected individuals born with the disease[J]. Am J Med Genet,1998,79(1):69-72.

[2] Turaca L T, de Faria D O, Kyosen S O, et al. Novel GAA mutations in patients with Pompe disease[J]. Gene,2015,561(1):124-131.

[3] 杨 娟,冯伟勋,操基清.等. Myozyme对一例依赖呼吸机辅助通气的晚发型糖原贮积病Ⅱ型患者疗效研究[J].中国现代神经疾病杂志, 2014,14(5): 411-415.

本文编辑：苏日力嘎

R587.105

B

ISSN.2096-2479.2017.14.131.02

李素萍，主管护师，研究方向：新生儿及儿童重症护理

李智英，副主任护师