术前中性粒细胞淋巴细胞百分比升高提示乳腺癌患者预后不良

朱劲涛 曾志强 韦锦涛 吕益中 唐璐霞

术前中性粒细胞淋巴细胞百分比升高提示乳腺癌患者预后不良

朱劲涛 曾志强 韦锦涛 吕益中*唐璐霞

目的中性粒细胞淋巴细胞百分比（NLR）是一项简单检测全身炎症反应和免疫状态的指标。本研究旨在探讨NLR对乳腺癌患者的临床意义。方法回顾性分析213例在佛山市禅城区中心医院接受根治手术的乳腺癌患者，分析其临床病例特点及生存预后。NLR的最佳截点采用受试者工作特征曲线（ROC）分析，采用Kaplan-Meier法分析总体生存（OS）与无病生存（DFS），单因素及多因素Cox回归模型用于评估各临床因素与预后的相关性。结果本组研究NLR最佳的截点是2.2。两组患者在组织分级、T分期、TNM分期之间的分别上无统计学差异。高NLR组（NLR≥2.2）的OS（5年OS分别为59.6%和78.9%，P=0.001）及DFS（5年DFS分别为56.7%和78.0%，P=0.001）较差。此外，影响OS的独立预后因素分别为组织分级、T分期和NLR，而组织分级、T分期和NLR是影响DFS的独立预后因素。结论术前NLR升高对于接受根治手术的乳腺癌患者提示总体预后及无病生存期较差。但其运用于个体化危险评估尚需未来更多的临床研究。

乳腺癌；中性粒细胞淋巴细胞百分比；总体生存；无病生存

乳腺癌是我国最常见的女性恶性肿瘤，目前临床上评估乳腺癌患者预后主要依靠TNM分期。但同一分期的患者即使接受同样的治疗，预后及复发情况往往参差不齐，需要更多生物标记物反映总体生存预后及复发情况［1］。中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）作为评估全身炎症反应和免疫系统功能的指标，被认为与多种恶性肿瘤患者的生存预后密切相关［2］。尽管NLR是一个重复性强、容易检测的指标，但其在可根治性的乳腺癌中的预后及复发的提示价值，目前仍在探讨之中。本研究回顾性分析213例接受根治手术的乳腺癌患者，旨在评估NLR对预后及术后复发的临床价值。

1 研究对象与方法

1.1 一般资料

回顾性分析佛山市禅城区中心医院2007年1月至2010年12月收治的乳腺癌临床及病理资料，所有患者均在我院为初诊并接受根治性手术。入组标准如下：①术后病理证实为乳腺癌；②术前无急性或慢性炎症，中性粒白细胞及淋巴细胞总数均在正常值范围；③术前无放疗或化疗。排除标准如下：①伴其他影响淋巴细胞和中性粒细胞水平的合并症，如白血病、糖尿病、甲状腺功能亢进症；②多源癌、乳腺癌复发；③合并肝、肾、心、肺、脑、血液系统等重要脏器功能不全，术前美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）评分≤3分；④原位癌；⑤伴远处转移；⑥术后无规律治疗；⑦非肿瘤相关性死亡；⑧随访资料不详实或失访。最终入组213例乳腺癌患者。

1.2 研究分组

本组213例乳腺癌患者于术前入院时采集外周血检测血常规结果。NLR采用中性粒细胞总数除以淋巴细胞总数。中性粒细胞淋巴细胞百分比的截点根据SPSS 19.0软件中的据受试者工作特征曲线（receiveroperating characteristic curve，ROC）进行统计分析，兼顾敏感性及特异性最大的NLR值为本研究中NLR的最佳截点。并根据最佳NLR值将入组患者分为2组：低NLR组（NLR值＜最佳NLR截点）；高NLR组（NLR值≥最佳NLR截点）。

1.3 随访资料

随访截点时间选为2015年12月。随访间隔按照国际抗癌联盟推荐指南，即以手术当月为起始时间，术后第一年内每三个月随访一次，第二年和第三年内每半年随访一次，以后每年随访一次。随访内容包括门诊查体，检测血常规、肝肾功能、乳腺癌肿瘤标记物，定期复查胸片、腹部超声或CT，如术后服用三苯氧胺每年加做妇科检查，监测子宫内膜厚度。随访的方式主要以门诊复诊为主，亦包括电话随访和邮件随访。随访时间定义为接受手术时间到最后一次随访时间。总体生存期（overall survival，OS）定义为从手术日期到肿瘤相关性死亡的时间。无病生存期（disease free survival，DFS）定义为手术日期到确诊局部复发或存在远处转移的时间。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 19.0软件进行统计分析。通过ROC曲线选取符合本组研究中最佳的NLR截点。计量资料以（均数±标准差）表示，计量资料之间的比较采用t检验；计数资料以数值（百分比）表示，计数资料之间的比较采用χ2检验。通过Kaplan-Meier法制订绘制生存曲线，并采用log-rank检验比较两组资料的生存差异。采用Life table法计算患者术后总体生存率。P＜0.05定义为比较的差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR的截点分析

本组研究ROC曲线下面积（Area under the curve，AUC）值波动于0.641～0.782。通过ROC曲线分析可知NLR最佳截点位置为2.2，敏感性及特异性最高，分别为0.75及0.60，其ROC曲线下面积（Area under the curve，AUC）值为0.711（P＜0.001），见图1。因此本组的低NLR组定义为NLR＜2.2；高NLR组定义为NLR≥2.2。

图1 术前外周血NLR对预后提示意义的ROC曲线

2.2 NLR与乳腺癌临床病例特点的关系

两组患者的临床病例特点比较详见表1。如表1所见，低NLR组与高NLR组患者的平均年龄分别为50.4（岁）及49.0（岁），年龄比较无明显的统计学差异（P＞0.05）。此外，两组患者在月经状态、组织类型、雌激素受体、孕激素受体、N分期的分布上无明显差异。然而高NLR组在组织分级、T分期、TNM分期的分布与低NLR组具有显著的统计学差异，且高NLR组的患者组织分级不良（2级及3级）、进展期T分期（T2+T3+T4）和TNM分期（Ⅱ期和Ⅲ期）的比例显著高于低NLR组。

表1 NLR与乳腺癌患者临床病例特点的关系［n(%)］

2.3 NLR与乳腺癌患者总体预后的关系

本组患者的总体5年生存率为69.5%，其中低NLR组的3年和5年术后总体生存率分别为89.9%和78.9%，高NLR组的3年和5年术后总体生存率分别为81.7%和59.6%，两组患者的生存曲线详见图2，通过Log-rank检验提示两组患者的生存差异具有显著的统计学意义（χ2=11.676，P=0.001）。

图2 术前外周血NLR与乳腺癌患者的总体生存预后

我们继而通过Cox比例风险回归模型分析探讨影响本组乳腺癌患者总体预后的因素，如表2所述，组织分级、孕激素受体、T分期、N分期、TNM分期、NLR均为影响本组乳腺癌总体预后的因素，而年龄、月经状态、组织类型和雌激素受体均对本组乳腺癌患者的总体预后无影响。我们遂将影响本组乳腺癌总体预后的因素纳入多因素Cox比例风险回归模型中探讨，研究发现组织分级、T分期和NLR均为影响本组乳腺癌患者总体预后的独立预后因素，而孕激素受体、N分期并非本组患者的独立预后因素，具体资料详见表3。

表2 本组根治性乳腺癌患者总体生存预后的单因素预后分析

2.4 NLR与乳腺癌患者无病生存期的关系

本组患者的总体5年生存率为67.6%，两组患者的生存曲线详见图3，其中低NLR组的3年和5年术后总体生存率分别为88.1%和78.0%，高NLR组的3年和5年术后总体生存率分别为69.2%和56.7%，通过Log-rank检验提示两组患者的生存差异具有显著的统计学意义（χ2=9.897，P=0.002）。

表3 本组根治性乳腺癌患者总体生存预后的多因素预后分析

图3 术前外周血NLR与乳腺癌患者的无病生存预后

方法同前，我们继而探讨影响本组乳腺癌患者无病生存预后的因素。结果详见如表4所述，与总体预后的单因素分析结果一样，组织分级、孕激素受体、T分期、N分期、NLR均为影响本组乳腺癌总体预后的因素。我们继而将影响本组乳腺癌无病生存预后的因素纳入多因素Cox比例风险回归模型中探讨，研究发现T分期、NLR为影响本组乳腺癌患者无复发生存预后的独立预后因素具体资料详见表5。

表4 本组根治性乳腺癌患者无病生存预后的单因素预后分析

表5 本组根治性乳腺癌患者无病生存预后的多因素预后分析

3 讨论

NLR即外周血的中性粒细胞与淋巴细胞的比值，反映机体的全身炎症反应状态和免疫系统的功能的平衡。目前越来越多的研究结果显示肿瘤的发生发展是全身炎症反应和免疫系统与肿瘤组织相关作用的结果。中性粒细胞是全身炎症反应的重要构成，中性粒细胞水平的上调可产生多种炎症介质因子及细胞因子影响肿瘤的微环境，从而促进肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移。淋巴细胞是机体内抗肿瘤的免疫系统“卫士”，淋巴细胞的减少从侧面反映全身免疫系统对肿瘤细胞的免疫监视、杀伤能力的下降［3］。因此NLR升高反映机体内全身炎症反应增强而抗肿瘤免疫效果的减弱，是机体炎症反应与机体抗肿瘤免疫抑制相互作用失衡的表现。随着全身炎症反应在体内的持续，机体的微环境更适应肿瘤的发生发展，因此进展期的肿瘤理论上NLR越高。此假说在多种恶性肿瘤肿瘤亦有表现，有学者［4］回顾性分析142例直肠癌患者，研究发现发现高NLR组中进展期T分期、N分期、TNM分期的比例均显著高于低NLR组患者。但亦有研究发现NLR的表达水平与胃癌的临床病例分期无关［5］。而NLR表达水平与乳腺癌的临床病例特点的关系目前仍在讨论中。澳大利亚的Krenn-Pilko［6］研究并未发现NLR与T分期、N分期、TNM分期和组织分级相关；相反Hong［7］的结果显示高NLR提示N分期、TNM分期处于进展期的比例更高。本研究结果显示高NLR组的患者进展期T分期、TNM分期的比例更高，而与N分期无关。

已有多项研究发现NLR与胃癌［8］、结直肠癌［9］、肝癌［10］的生存预后密切相关，而对NLR对乳腺癌的生存预后提示效果，目前仍未有结论。Suppan回顾性分析247例接受新辅助治疗的女性乳腺癌患者，研究结果并未提示NLR对接受新辅助治疗的乳腺癌患者有提示预后的意义［11］。国外亦有多项研究的结果显示高NLR是“三阴”乳腺癌患者预后不佳的因素［12，13］。但国内外对NLR对乳腺癌患者总体生存预后及复发情况的研究并不多见。詹妍［14］回顾性分析间武汉大学中南医院的乳腺癌患者临床病理及生存预后资料，结果显示NLR＜4.39的患者5年生存率显著高于NLR≥4.39者，分别为74.4%及20.9%，认为高NLR提示乳腺癌患者的预后不良。本组研究回顾分析213例接受根治手术的乳腺癌患者资料，结果亦发现低NLR组（NLR＜2.2）与高NLR组（NLR≥2.2）的5年术后总体生存率分别为78.9%和59.6%，提示高NLR提示乳腺癌患者术后总体生存期较差。同理，高NLR组的乳腺癌患者的术后早期复发，无病复发时间较短。结果与Hong［7］的结果相似。

诚然本组研究由于样本量的关系，是小规模的回顾性研究，因此本研究结论尚需大规模的多中心临床研究进一步验证。根据本组研究的结果，术前NLR≥2.2提示乳腺癌总体预后不良，容易早期复发。

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The elevated preoperative neutrophil lymphocyte ratio predicts poor survival outcome in breast cancer patients

ZHU Jingtao，ZENG Zhiqiang，WEI Jintao，LVYizhong，TANG Luxia.
Department of General Surgery，ChanCheng District Central Hospital of Foshan，FoShan，Guangdong 528031，China.Corresponding author：LVYizhong，cczxyylyz@sina.cn

ObjectiveThe neutrophil lymphocyte ratio（NLR）was used as a easy parameter of systemic inflammation and immune status.The purpose was to investigate the clinical importance of preoperative NLR in patients with breast cancer.MethodsWe performed a retrospective analysis of 213 eligible patients diagnosed with primary breast cancer following radical surgery at Chancheng District Central Hospital of Foshan City.Clinicopathological parameters and survival statuswere investigated.The optimal cut-off value for NLR was obtained by receiver operating characteristics（ROC）analysis.Overall survival（OS）and disease-free survival（DFS）were assessed using the Kaplan-Meiermethod.Univariate and multivariate Cox regressionmodelwas performed to evaluate clinical parameters for their prognostic relevance.ResultsThe optimal cut-off value was determ ined as 2.2 for NLR.Significant distribution differences were observed between the two groups in terms of histological grade，T stage，TNM stage. Patients in the elevated group（NLR≥2.2）showed significantly lower OS（5-year OS：59.6%vs 78.9%，P=0.001）and DFS（5-year DFS：56.7%vs 78.0%，P=0.002）.In addition，histological grade，T stage，NLR status and T stage，NLR status were independent prognostic factors for OS and DFS in our study respectively.ConclusionOur study suggested that preoperative NLR indicated poorer OS and DFS in patients with breast cancer following radical surgery.Further studies were required before it can be used for individual risk assessment.

breastcancer；neutrophil lymphocyte ratio；overallsurvival；disease-free survival

R737.9

A

10.3969/j.issn.1009-976X.2017.01.04

2016-10-18）

528031广东佛山佛山市禅城区中心医院乳腺科

*通讯作者：吕益中，E-mail：cczxyylyz@sina.cn