中医药治疗咳嗽变异性哮喘随机对照试验的Meta分析

戴磊　黎伟林　黎志刚

【摘要】 目的：本研究旨在评价中医药治疗对咳嗽变异性哮喘（CVA）的效果，并与目前推荐的西医常规治疗方案（吸入性糖皮质激素联合支气管舒张剂）进行比较。方法：检索数据库，按纳入标准选择文献，采用Cochrane系统评价员手册进行偏倚风险评估和Jdada评分，评估中医药治疗CVA的效果，同时与西医常规治疗方案对比。结果：共筛选出21篇随机对照试验研究，Jdada评分2～5分，高质量研究（4～5分）4篇。经过Meta分析提示中医药治疗CVA的总有效率、降低气道敏感性、减少咳嗽的复发等方面的效果均优于常规西药对照组，对于肺功能、外周血EOS、血清总IgE、ECP、炎症因子指标的改善与常规西药组效果相当。结论：中医药治疗CVA的效果不亚于西医常规治疗方案，但是大部分文献质量不高，所有文献均未提及CVA发展成典型哮喘的比例，以后有必要对中医药治疗CVA进行更严谨设计的、大样本的双盲随机对照试验。

【关键词】 中医药治疗； 咳嗽变异性哮喘； Meta分析

咳嗽变异性哮喘（CVA）是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性[1]。在我国几所大医院所做的调查中发现咳嗽变异性哮喘是导致慢性咳嗽的常见原因，占慢性咳嗽人群数的20.08%～41.50%[2-5]。咳嗽变异性哮喘虽不会危及生命，但是因其长期持续且多在夜间发作或加剧的特征，极大地降低了患者的生活质量，若不进行正确的早期干预治疗，不仅易复发[6]，而且易发展成典型哮喘[7-8]。根据2015年《咳嗽的诊断与治疗指南》[1]，CVA患者的治疗采用吸入性糖皮质激素（ICS）加支气管舒张剂，治疗时间不少于8周。但有许多患者对激素的依从性不高[9-10]，而且激素应用持续时间过短，患者仍易复发或出现喘息[11]。并且曾有研究认为干粉吸入剂容易诱发咳嗽或加剧咳嗽[12]。中医药治疗咳嗽变异性哮喘已有一定进展，笔者筛选临床随机对照文献，对符合纳入标准的文献进行Meta分析，客观评价中医药治疗咳嗽变异性哮喘的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“咳嗽变异性哮喘”、“咳嗽变异型哮喘”、“中医”为检索词，检索公开收录在维普全文期刊数据库（1989年1月-2016年11月）、中国期刊全文数据库（1994年1月-2016年11月）、万方数据知识服务平台（2000年1月-2016年11月）

上的文献。以“cough variant asthma”、“Chinese Medicine”为检索词，检索公开收录在Pub Med數据库（1965年1月-2016年11月）、西文生物医学文献数据库（1995年1月-2016年11月）上的文献。

1.2 纳入标准 （1）诊断标准采用当时的公认标准；（2）研究方法为随机对照临床试验；（3）试验组采用中医药治疗，对照组应用目前比较公认的西医治疗方案：ICS联合支气管舒张剂[1]；（4）试验组与对照组患者的一般资料、病程及疾病严重程度无统计学差异性；（5）含有1个或1个以上肺功能或血清学的疗效评价指标：如FEV1（第1秒用力呼气容积）、PEF（峰流速）、FVC（用力呼气容积）、FEV1/FVC、血清总IgE、EOS（诱导痰嗜酸性粒细胞）、Dmin（最小反应阈值）、支气管激发试验转阴率等；（6）对重复报道的文献，纳入最为详细报道的文献进行分析。

1.3 排除标准 （1）中西医联合治疗、中医药联合非药物治疗、非药物治疗及西医治疗CVA的文献；（2）实验研究等非临床治疗性文献；（3）综述、经验总结、理论探讨、个案报道等类型的研究；（4）试验无法进行明确的统计处理。

1.4 文献纳入 两名研究者独立提取符合纳入标准的试验，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第三方研究者决定其是否纳入。由两名评价员对符合纳入标准的试验独立进行提取数据，输入数据库，完成后交叉核对，不一致处通过讨论协商确定。

1.5 质量评价 对最后纳入文献采用Cochrane系统评价员手册进行偏倚风险评估，评估内容包括：（1）随机序列生成；（2）分配序列隐藏；（3）对受试者和工作人员的盲法；（4）对结局盲法的评估；（5）不完整结果数据；（6）选择性的结果报告；

（7）其他偏倚来源。对每一个研究，针对上述问题作出“低”（低度偏倚）、“高”（高度偏倚）、“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。依据Jadad评分改良版进行质量评分[13]：（1）随机序列的产生：恰当（2分），不清楚（1分），不恰当（0分）；（2）随机化隐藏：恰当（2分），不清楚（1分），不恰当（0分），未使用（0分）；（3）盲法：恰当（2分），不清楚（1分），不恰当（0分）；（4）撤出与退出：描述了撤出或退出的数目和理由（1分），未描述撤出或退出的数目或理由（0分）。

1.6 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）为疗效分析统计量；计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）或标准化均数差（standard mean difference，SMD），各效应量均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。当各研究间有统计学同质性（P>0.05），采用固定效应模型（fixed effects mode1）对各研究进行Meta分析；如各研究问存在统计学异质性（P<0.05），采用随机效应模型（random effects mode1）进行分析。潜在的发表性偏倚用漏斗图表示。

2 结果

2.1 文献筛查结果 共检索出文献中文3800篇[（维普1645篇，CNKI 658篇，万方492篇，英文5篇（PuB Med 4篇，西文生物医学文献数据库1篇）]。阅读题名、摘要并去重后剩下中文484篇，英文0篇，查找并阅读全文，严格按照纳入标准和排除标准筛选出文献21篇[14-34]。

2.2 文献质量评价 最终纳入的21篇文献中，共1966例病例数。采用Jadad质量评分法进行质量评价，本研究检索到文献均为2～5分，其中4～5分的文献4篇[24，30，33-34]。描述了随机方法的文献9篇[14，19，24，27-28，30-31，33-34]，有4篇描述了随机方案的隐藏[24，30，33-34]，1篇提及盲法的实施[30]；3篇文献提及脱落病例[31，33-34]，有1篇描述了脱落的原因[33]；有随访的文献7篇[16，20，24-26，29，34]，有1篇提及失访[16]，但未描述失访的原因。11篇文献提到出现不良反应的情况及例数[15，19-25，30，33-34]。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版进行偏倚风险评估，见表1、2。

2.3 中医药治疗CVA的效果分析

2.3.1 总有效率 21个研究[14-16，18-21]比较了总有效率（异质性检验，P=0.02，I2=45%<50%，采用固定效应模型），结果提示中医药治疗CVA的总有效率高于目前常规西药治疗的疗效[RR=1.13，95%CI（1.09，1.17），P<0.000 01]。见图1。

2.3.2 复发率 4个研究[14-16，18-21]描述了咳嗽的复发率（异质性检验P=0.67，I2=0，采用固定效应模型），结果提示中医药治疗CVA比常规西药治疗更不容易复发[RR=0.47，95%CI（0.30，0.72），P=0.0006]。见图2。

2.3.3 肺功能

2.3.3.1 PEF（%） 3个研究[14，19]比较了治疗后PEF（%）水平（异质性检验P=0.37，I2=0%），采用固定效应模型[MD=0.18，95%CI（-2.83，3.91），P=0.91]，见图3。

2.3.3.2 PEF（L/s） 6个研究[14，19]比较了治疗后PEF（L/s）水平[异质性检验P=0.78，I2=0，采用固定效应模型，MD=-0.07，95%CI（-0.32，0.18），P=0.58]，见图4。

2.3.3.3 FEV1（L） 7个研究[14，19]比较了治疗后FEV1（L）水平[异质性检验P<0.000 01，I2=82%>50%，采用随机效应模型，MD=0.14，95%CI（-0.03，0.31），P=0.12]，见图5。

2.3.3.4 FEV1（%） 2个研究比较了治疗后FEV1（%）[异质性检验P=0.17，I2=47%>50%，采用固定效应模型，MD=0.14，95%CI（-3.05，2.77），P=0.92]，见图6。

2.3.3.5 FVC 3个研究[14，19]比较了治疗后FVC水平[异质性检验P<0.000 01，I2=93%<50%，采用固定效应模型，MD=0.08，95%CI（-0.28，0.44），P=0.66]，见图7。

2.3.3.6 FEV1/FVC 2个研究[14，19]比较了治疗后FEV1/FVC水平[异质性检验P=0.0009，I2=91%，采用随机效应模型，MD=9.68，95%CI（-3.37，22.74），P=0.15]。见图8。PEF、FEV1、FVC与FEV1/FVC比较的结果提示中医药治疗对肺功能的改善与常规西药组比较，两者疗效相当，无显著性差异。

2.3.4 Dmin（最小反应阈值：指呼吸阻力开始呈线性上升时的药物累积量，表示气道的敏感性） 2个研究[20-21]比较了治疗后Dmin水平[异质性检验P=0.94，I2=0，采用固定效应模型，MD=3.38，95%CI（2.252，4.51），P<0.000 01]，见图9。提示中医药治疗较西药组更能减轻气道的敏感性。

2.3.5 支气管激发试验阴转率 4个研究[14-16，18-21]

描述了支气管激发试验阴转率（异质性检验P=0.27，I2=23%<50%，采用固定效应模型），结果提示中医药治疗CVA的支气管激发试验阴转率与常规西药治疗的阴转率的差异无显著意义[RR=1.46，95%CI（0.97，2.20），P=0.07]，见图10。

2.3.6 外周血嗜酸性粒细胞（EOS） 8个研究[14，19]比较了治疗后外周血EOS（10-9/L）水平[异质性检验P<0.000 01，I2=97%，采用随机效应模型，MD=31.78，95%CI（-75.92，139.48），P=0.56]，见图11。

2.3.7 血清总IgE 6个研究[14，19]比较了治疗后血清总IgE（U/mL）水平[异质性检验P=0.84，I2=0，采用固定效应模型，因其中1个研究的IgE的单位未注明，采用标准化均数差SMD=-0.14，95%CI（-0.34，0.06），P=0.18]，见图12。

2.3.8 嗜酸細胞阳离子蛋白（ECP） 3个研究[14，19]比较了治疗后ECP水平[异质性检验P<0.0001，I2=98%，采用随机效应模型，MD=-7.55，95%CI（-24.33，9.22），P=0.38]，见图13。

2.3.9 IL指标

2.3.9.1 IL-5 2个研究[14，19]比较了治疗后IL-5（ng/L）水平[异质性检验P=0.47，I2=0%，采用固定效应模型，MD=-7.55，95%CI（-18.88，-14.93），P<0.000 01]，见图14。

2.3.9.2 IL-8 2个研究[14，19]比较了治疗后IL-8（pg/L）水平[异质性检验P=0.02，I2=83%，采用随机效应模型，MD=-0.93，95%CI（-5.82，3.95），P=0.71]，见图15。

2.3.9.3 IL-13 2个研究[14，19]比较了治疗后IL-13（ng/L）水平[异质性检验P=0.02，I2=82%，采用随机效应模型，MD=10.48，95%CI（-11.84，32.8），P=0.36]，见图16。外周血EOS、ECP、血清总IgE、炎症因子比较的结果提示中医药治疗对上述指标的改善与常规西药组比较，两者疗效相当，无显著性差异。

2.4 发表性偏倚 21个研究的总有效率具同质性，采用固定效应模型，对其总有效率绘制漏斗图，未见显著的不对称性，见图17。

3 讨论

本研究为中医药与常规西药（吸入性糖皮质激素联合支气管舒张剂）对照治疗CVA研究的Meta分析。结果显示：中医药治疗CVA的总有效率、降低气道敏感性、减少咳嗽的复发等方面的疗效均优于常规西药对照组，对于肺功能、外周血EOS、血清总IgE、ECP、炎症因子（IL-5、IL-8、IL-13）的改善与常规西药组疗效相当，且用药安全，不良反应少、轻。

本系统评价试验的有4篇文献方法学质量较高（Jadad评分4～5分），其余文献方法学质量偏低（2～3分）。由于观察指标不一致，部分Meta分析的研究个数少，样本含量低，同时，因为本研究中所有资料均为已发表文献（包括研究生优秀论文），缺乏未发表文献的证据，从而影响结论的真实性和可靠性。大部分试验对随机化、病例退出和失访的描述十分有限，有4篇提及随机隐匿，4篇描述了病例脱落及失访（其中仅1篇提示了脱落的原因），1篇文献对盲法进行了描述，从而使我们无法判断试验是否正确地进行。CVA容易发展成典型哮喘，但无一项研究提及典型哮喘的发生率，从而使中医药的远期疗效没有得到进一步证实。因此，在以后的临床试验中，有必要对中医药治疗CVA进行更严谨设计的、大样本的双盲随机对照试验。在设计和实施临床试验时，应重视对随机方案的隐藏和盲法的实施，详细记录病例退出和失访的情况，并进行分析，治疗后应定期随访，报道典型哮喘的发生率。

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（收稿日期：2016-12-29） （本文编辑：程旭然）