哌甲酯联合ω-3多不饱和脂肪酸治疗注意缺陷多动障碍的临床效果

金伟敏，黄雨茅，杨秀录，金国信

（1.瑞安市人民医院 儿科，浙江 温州 325200；2.瑞安市妇幼保健院 B超室，浙江 温州 325200）

哌甲酯联合ω-3多不饱和脂肪酸治疗注意缺陷多动障碍的临床效果

金伟敏1，黄雨茅1，杨秀录2，金国信1

（1.瑞安市人民医院 儿科，浙江 温州 325200；2.瑞安市妇幼保健院 B超室，浙江 温州 325200）

目的:探讨哌甲酯联合ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的效果。方法:以符合条件的50例ADHD患儿为研究对象，随机分为2组（A组和B组）。采用二阶段交叉设计试验，第一阶段（试验前3个月）A组患者为干预组（哌甲酯联合ω-3PUFA），B组为对照组（哌甲酯联合安慰剂）；第二阶段（试验后3个月）A组为对照组，B组为干预组。于每个阶段开始、结束时应用SNAP-IV父母等级评定量表评估治疗效果并记录不良反应事件。结果:2组接受哌甲酯联合ω-3PUFA干预后，均表现为注意缺陷评分、多动/冲动评分显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），而对立违抗评分与对照组比差异无统计学意义（P＞0.05）。二阶段交叉设计的方差分析显示，哌甲酯联合ω-3PUFA和哌甲酯联合安慰剂对注意缺陷评分、多动/冲动评分的影响差异有统计学意义（P＜0.05）。2个阶段中，干预组和对照组的不良事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:ω-3PUFA是可用于辅助治疗ADHD的有效、安全的方法。

ω-3多不饱和脂肪酸；哌甲酯；注意缺陷多动障碍

注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是儿童期常见的心理行为障碍之一，核心症状包括注意缺陷、多动和冲动三大主征，对患儿社会、情感以及认知功能等都有很大的负面影响[1]。国内报道ADHD患病率为4.31%～5.83%[2]。目前，ADHD首选的治疗药物是哌甲酯，然而仅有65%～75%的患儿有效[3]。迄今为止，国内外已有大量研究表明，ADHD与ω-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）关系密切[4-6]。ω-3PUFA目前在临床上主要用于降脂、抗凝、免疫营养支持和抗炎等[7]，其主要成员有二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）。国外有学者建议应用ω-3PUFA作为ADHD的治疗手段之一[4，8-9]。目前有关ω-3PUFA联合哌甲酯治疗ADHD的研究较少，因此，本研究探讨ω-3PUFA联合应用哌甲酯对ADHD的治疗效果，为提高ADHD疗效、建立新的干预策略提供一定的研究支持。

1 对象和方法

1.1 研究对象 以2014年9月1日-2015年2月28日间在我院儿科诊治的连续的50例患儿为研究对象。纳入标准:①符合美国《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（DSM-IV）诊断标准，年龄≥6岁，可接受哌甲酯治疗；②为初诊患者，未接受过精神药物治疗，未补充ω-3PUFA；③经韦氏儿童智力量表测试，智商＞80分。排除标准:神经系统器质性疾病、精神发育迟滞、癫痫、精神病、广泛性发育障碍、继发的注意缺陷多动症状以及对鱼或鱼产品过敏者。其中男36例，女14例。年龄6～12岁，平均（8.8± 2.1）岁。本研究经医院伦理委员会批准，患儿家属均知情同意。

1.2 方法 本研究是一项具有安慰剂对照的随机、双盲、交叉试验。在纳入研究后完成以下检测:

1.2.1 基线测量:①一般资料和最近3个月海鱼消费:主要包括性别、年龄、ADHD临床亚型、智商、病程，每月海鱼消费（主要是指富含ω-3PUFA的深海冷水鱼）次数。②病情评价:应用SNAP-IV父母等级评定量表完成。该量表由26个条目组成，每条目按0～3四级评分（完全不=0，不太像=1，有些像=2，非常像=3），得分越高，提示症状越严重。该量表条目与DSM-IV的诊断标准相一致，且进行等级量化，是目前国际上通用的ADHD诊断及疗效评价量表，有较好的信度、效度[10]。此时测量时间记为T1。

1.2.2 第一阶段试验:基线测量后将研究对象应用随机数字表随机分为A组（25例）和B组（25例），A组口服哌甲酯和ω-3PUFA（深海鱼油胶囊），B组口服哌甲酯和安慰剂（大豆油），2组的剂型完全相同。ω-3PUFA和安慰剂均每日3次，每次2粒。深海鱼油胶囊和大豆油胶囊均由广东仙乐制药有限公司生产，经广州市质量监督局监测站检测符合本研究设计的干预剂量。2组均同时服用盐酸哌甲酯缓释片，晨起饭后口服，每日1片，可根据疗效逐渐增加到2片。在第3个月末再次行SNAP IV评分，此时测量时间记为T2。

1.2.3 第二阶段试验:第一阶段试验结束后2组分别停用ω-3PUFA和安慰剂，继续应用哌甲酯治疗，经1个月的药物洗脱后行SNAP-IV评分，此时测量时间记为T3。再将A、B组的处理措施交叉，即A组口服哌甲酯和安慰剂，B组口服哌甲酯和ω-3PUFA，3个月后完成SNAP-IV评分，此时测量时间记为T4。

1.2.4 安全性评估:研究期间需进行必要的辅助检查如血液学、血生化、尿常规、心电图等，随访记录生命体征、对睡眠状况和食欲的影响、抽动状况等。记录研究期间患儿出现的不良事件，主要包括因不能耐受药物治疗退出研究、食欲下降、睡眠障碍、恶心、腹痛、腹泻、过敏和心动过速等。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS16.0统计软件进行统计学分析。连续变量用±s或中位数（全距）表示，分类资料用绝对数（%）表示；应用二阶段交叉设计的方差分析明确不同处理措施（哌甲酯联合ω-3PUFA和哌甲酯联合安慰剂）对疗效指标的影响，应用重复测量的方差分析比较不同时间点的各指标水平；两独立样本之间的比较采用t检验或秩和检验或χ2检验，所有的检验均为双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基线特点 2组之间的基本情况、海鱼消费情况、初始注意力缺陷评分、多动/冲动评分和对立违抗评分差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 试验过程及不良反应 第一阶段无失访者，A组（干预组）1例出现过敏而退出研究，其他不良事件13例次（9例），B组（对照组）1例出现心动过速而退出研究，其他不良事件11例次（8例），2组不良事件发生率差异无统计学意义（χ2=0.085，P=0.771）；在第二阶段试验开始时，2组各有24例。第二阶段A组（对照组）有2例退出研究（1例认为已不需要治疗，1例选择其他治疗方法），有不良事件11例次（8例），B组（干预组）除了1例因心动过速退出研究外，还有不良事件12例次（11例），2组不良事件发生率差异无统计学意义（χ2=1.371，P=0.242）。

表1 2组患者的基线特点比较

2.3 2组患者在2个阶段的各指标改变 第一阶段干预后，2组的各指标均较干预前显著降低，其中A组（干预组）干预后的注意力缺陷评分、多动/冲动评分较B组（对照组）降低，而对立违抗评分与B组无显著性差异，见表2；第二阶段干预前，2组的注意力缺陷评分、多动/冲动评分、对立违抗评分无显著差异，干预后2组的各指标均较干预前显著降低，B组（干预组）的注意力缺陷评分、多动/冲动评分较A组（对照组）降低，而对立违抗评分与A组无显著性差异，见表3。

2.4 二阶段交叉设计的方差分析 方差分析显示，哌甲酯联合ω-3PUFA和哌甲酯联合安慰剂对注意力缺陷评分、多动/冲动评分的影响差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表2 第一阶段2组患者的指标变化（±s）

表2 第一阶段2组患者的指标变化（±s）

与本组干预前（T1）比:aP＜0.05；与B组干预后（T2）比:bP＜0.05

变量A组（干预组，n=24）B组（对照组，n=24）T1T2T1T2注意力缺陷评分1.80±0.351.44±0.30ab1.76±0.371.60±0.32a多动/冲动评分1.56±0.321.28±0.29ab1.64±0.351.44±0.28a对立违抗评分1.36±0.421.20±0.32a1.30±0.441.12±0.30a

表3 第二阶段2组患者的指标变化（±s）

表3 第二阶段2组患者的指标变化（±s）

与本组干预前（T3）比:aP＜0.05；与B组干预后（T4）比:bP＜0.05

变量A组（对照组，n=22）B组（干预组，n=23）T3T4T3T4注意力缺陷评分1.38±0.371.18±0.29ab1.46±0.391.04±0.25a多动/冲动评分1.17±0.241.05±0.25ab1.25±0.270.91±0.23a对立违抗评分1.13±0.340.95±0.25a1.08±0.300.96±0.25a

3 讨论

行为问题是ADHD患儿的核心问题。 已有研究[11-12]表明，ω-3PUFA对ADHD患儿的认知功能有改善作用。然而，在健康人群中的研究发现，EPA/DHA补充剂可改善工作记忆功能，并无特异性[13]。因此，本研究并未探讨ω-3PUFA对ADHD患儿认知功能、社会功能等方面的影响，仅利用SNAP-IV父母等级评定量表针对其最核心的行为问题进行了初步探讨。SNAPIV父母等级评定量表是一个广泛应用的评价ADHD患儿行为问题的量表，能够较为全面、准确、客观地反映受试儿童行为问题，有较好的信度、效度。因此，相对于对认知功能的研究，本研究能更好地反映ω-3PUFA对ADHD的治疗效果。

表4 交叉设计的方差分析

本研究发现，哌甲酯联合ω-3PUFA较单纯应用哌甲酯能更好地改善ADHD患儿的核心症状。前期有相似的研究结果:一项随机对照研究通过给予试验组ADHD患儿补充多不饱和脂肪酸（ω-3/ω-6脂肪酸），发现其临床综合印象量表的评分同对照组相比得到显著改善[14]；GILLIES等[15]研究认为联合ω-3/ ω-6多不饱和脂肪酸，而非单独补充ω-3PFUA更易引起症状改善；MILTE等[16]观察到，补充DHA而非EPA与更好的认知和行为改善有关。虽然已有多项研究表明，ADHD的发病机制与PUFA密切相关[6，17]，但PFUA改善ADHD患儿症状的确切机制并不完全清楚。已有研究从营养的角度揭示了PUFA与ADHD的相关性[18]。PUFA作为一种重要的神经元细胞营养物质，能增加细胞膜的流动性，维持细胞膜的完整性，改善膜结合蛋白功能如催化功能和转运功能[19]，这可能是PUFA改善ADHD患儿症状的部分原因。另外，PUFA对神经递质的影响也可能是其改善ADHD症状的机制之一。PUFA在一定程度上影响着多巴胺的神经传递。动物实验证明在老鼠饮食中减少长链PUFA摄入降低了脑中多巴胺神经传递的水平，并导致活动增多[20]；此外，前额叶的多巴胺神经递质系统主要在妊娠晚期发育成熟，在妊娠晚期缺乏DHA的早产儿，多巴胺递质减少或多巴胺能神经系统功能低下，会出现注意力缺陷[21]。总之，PUFA对ADHD患儿症状的改善作用可能与其神经营养作用和影响信号传导有关，需要更深入的研究进一步证实。

本研究发现，ω-3PUFA并非对ADHD患儿所有症状均有效，2组之间对立违抗评分并未显示出统计学意义，可能原因之一是ω-3PUFA对患儿对立违抗问题确无明显改善作用，也可能是ω-3PUFA对改善行为较弱，被哌甲酯的作用掩盖，因为在本研究中2组患儿均已使用了哌甲酯，已经证明哌甲酯对ADHD患儿的对立违抗问题有显著的改善作用[22]，所以联合ω-3PUFA也难以显现其对对立违抗问题的改善作用。另外，样本量、观察时间、补充的ω-3PUFA量均可能会影响结果，且本研究的患儿多来自温州地区，饮食中海产品丰富，体内ω-3PUFA的含量可能本来就比较高，也可能会遮盖ω-3PUFA的疗效。因此，ω-3PUFA对对立违抗行为的影响需要进一步的研究。

ω-3PUFA来源于多脂的深海冷水鱼类（如鲑鱼、鲭鱼、蹲鱼、金枪鱼等），这些脂肪酸对人体均有营养保健作用，是相对无毒并可安全使用的。在本研究中，无论在研究的哪一阶段，2组之间的不良事件发生率均无显著差异，也进一步证实了这一点，提示ADHD患儿可耐受哌甲酯联合ω-3PUFA，ω-3PUFA是辅助治疗ADHD的安全方法。

本研究优点在于，这是国内较早探讨哌甲酯联合ω-3PUFA治疗ADHD效果的研究，并且是一个随机、双盲、对照、交叉的研究，研究结果较为准确可信；本研究的不足之处在于，这是一个单中心研究，样本量较小，中途有退出者，需要多中心、大样本的研究进一步证实。

∶

[1] 陈伊莉, 张颖, 周永海, 等. 注意缺陷多动障碍儿童的智力特征[J]. 温州医科大学学报, 2015, 45(3): 201-204.

[2] 《中华儿科杂志》编辑委员会, 中华医学会儿科学分会神经学组, 中华医学会儿科学分会儿童保健学组, 等. 儿童注意缺陷多动障碍诊疗建议[J]. 中华儿科杂志, 2006, 44 (10): 758-759.

[3] 刘津, 王玉凤. 注意缺陷多动障碍的治疗进展[J]. 中华精神科杂志, 2001, 34(4): 247-249.

[4] GOW R V, HIBBELN J R, PARLETTA N. Current evidence and future directions for research with omega-3 fatty acids and attention def cit hyperactivity disorder[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2015, 18(2): 133-138.

[5] GOW R V, VALLEE-TOURANGEAU F, CRAWFORD M A, et al. Omega-3 fatty acids are inversely related to callous and unemotional traits in adolescent boys with attention def cithyperactivity disorder[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2013, 88(6): 411-418.

[6] 欧薇, 孙月吉, 李凤光, 等. 注意缺陷多动障碍儿童执行功能与多价不饱和脂肪酸的相关性分析[J]. 中华行为医学与脑科学杂志, 2009, 18(4): 319-321.

[7] 曹文婷, 孙萍, 李华艳, 等. n-3多不饱和脂肪酸在不同疾病中的研究进展[J]. 山西医药杂志, 2014, 14(5): 1668-1670.

[8] FRENSHAM L J, BRYAN J, PARLETTA N. Inf uences of micronutrient and omega-3 fatty acid supplementation on cognition, learning, and behavior: methodological considerations and implications for children and adolescents in developed societies[J]. Nutr Rev, 2012, 70(10): 594-610.

[9] AGOSTONI C, BRAEGGER C, DECSI T, et al. Supplementation of N-3 LCPUFA to the diet of children older than 2 years: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011, 53(1): 2-10.

[10] 周晋波, 郭兰婷, 陈颖. 中文版注意缺陷多动障碍SNAP-Ⅳ评定量表-父母版的信效度[J]. 中国心理卫生杂志, 2013, 27(6): 424-428.

[11] HIRAYAMA S, HAMAZAKI T, TERASAWA K. Effect of docosahexaenoic acid-containing food administration on symptoms of attention-def cit/hyperactivity disorder-a placebo-controlled double-blind study[J]. Eur J Clin Nutr, 2004, 58(3): 467-473.

[12] SINN N, BRYAN J, WILSON C. Cognitive effects of polyunsaturated fatty acids in children with attention def cit hyperactivity disorder symptoms: a randomised controlled trial [J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2008, 78(4-5): 311-326.

[13] NARENDRAN R, FRANKLE W G, MASON N S, et al. Improved working memory but no effect on striatal vesicular monoamine transporter type 2 after omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation[J]. PLoS One, 2012, 7(10): e46832.

[14] GUSTAFSSON P A, BIRBERG-THORNBERG U, DUCHÉN K, et al. EPA supplementation improves teacher-rated behaviour and oppositional symptoms in children with ADHD[J]. Acta Paediatr, 2010, 99(10): 1540-1549.

[15] GILLIES D, SINN J K, LAD S S, et al. Polyunsaturated fatty acids (PUFA) for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 11(7): CD007986.

[16] MILTE C M, PARLETTA N, BUCKLEY J D, et al. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids, cognition, and behavior in children with attention-def cit/hyperactivity disorder: a randomized controlled trial[J]. Nutrition, 2012, 28(6): 670-677.

[17] 刘鹏举, 马方. 多不饱和脂肪酸与儿童注意力缺陷多动障碍[J]. 中国当代儿科杂志, 2009, 11(9): 783-785.

[18] 欧薇, 孙月吉, 王妍, 等. 注意缺陷多动障碍的多不饱和脂肪酸研究进展[J]. 中国行为医学科学, 2008, 17(5): 478-480.

[19] CALDER P C. Mechanisms of action of (n-3) fatty acids[J]. J Nutr, 2012, 142(3): 592S-598S.

[20] ZIMMER L, DELION-VANCASSEL S, DURAN D G, et a1. Modication of dopamine neurotransmission in the nucleus accumbens of rats def cient in n-3 polyunsaturated fatty acids[J]. J Lipid Res, 2000, 4l(1): 32-40.

[21] ZECEVIC N, VERNEY C. Development of the catecholamine neurons in human embryos and fetuses, with special emphasis on the innervation of the cerebral cortex[J]. J Comp Neurol, 1995, 351(4): 509-535.

[22] 张艳, 康传媛, 赵兴蓉, 等. 家长培训合并哌醋甲酯治疗对注意缺陷多动症障碍患儿家庭关系的影响[J]. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(2): 185-189.

（本文编辑：赵翠翠）

Research on combination of methylphenidate and ω-3 polyunsaturated fatty acid in children with attention

def cit hyperactivity disorder

JIN Weimin1, HUANG Yumao1, YANG Xiulu2, JIN Guoxin1. 1.Department of

Pediatrics, Ruian People’s Hospital, Wenzhou, 325200; 2.Department of Ultrasound, Ruian Maternal and Child Health, Wenzhou, 325200

Objective：To explore the effect of combination of methylphenidate and ω-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) in children with attention def cit hyperactivity disorder (ADHD).Methods：Fifty ADHD patients according with the conditions were randomly divided into two groups: group A and group B. Cross-design of two stages (I, II) was used during observation. Group A received methylphenidate and ω-3 PUFA as an intervention group for ahead of 3 months (I stage), while group B as a control group (methylphenidate and placebo). Group B was given ω-3PUFA and methylphenidate in late 3 months (II stage), while Group A as control group. Chinese version of Swanson Nolan and Pelham, Version IV Scale—parent form (SNAP-IV) were used to assess the treatment effect at the beginning and end of each stage. Adverse events were recorded.Results：The two groups both showed a reduction of attention def cit score and hyperactive/impulsive score after receiving methylphenidate and ω-3PUFA intervention (P＜0.05), while oppositional def ant score showed no signif cant difference (P＞0.05). Two-period crossover design analysis of variance showed that there was signif cant difference effect on attention def cit score and hyperactive/impulsive score between combination of methylphenidate and ω-3PUFA and combination of methylphenidate and placebo (P＜0.05). In both two phases, the incidence of adverse events had no significant difference between the intervention group and the control group (P＞0.05).Conclusion：ω-3PUFA is a safe and effective adjuvant treatment for ADHD children.

ω-3 polyunsaturated fatty acids; methylphenidate; attention def cit hyperactivity disorder

R749

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.02.008

2016-05-03

金伟敏（1982-），男，浙江温州人，主治医师。

金国信，主任医师，Email:zg88776589@163.com。