镇静剂在颅脑创伤患者中应用的利弊

谢 强，王尔松

·综 述·

镇静剂在颅脑创伤患者中应用的利弊

谢 强，王尔松

随着人们对镇静剂的认识不断完善，镇静剂在颅脑创伤中的应用逐渐普遍。镇静剂一方面可以降低颅内压、降低脑代谢水平、控制癫发作等，从而有利于颅脑创伤患者的恢复；另一方面镇静剂可能阻碍神经再生、修复等过程，从而影响预后。因此，本文就颅脑创伤患者镇静剂使用的利弊两方面做一简要综述。

颅脑创伤； 镇静剂； 治疗

一些早期研究[1-3]表明某些镇静剂可能会导致颅内压增高，致使镇静剂在颅脑创伤(traumatic brain injury,TBI)患者中很少使用。后来，越来越多的文献[4-5]表明：某些类型镇静剂的特定用法可以有效控制TBI患者颅内压(intracranial pressure,ICP)、降低脑灌注压(cerebral perfusion pressure,CPP)、降低脑代谢水平、控制癫发作等，使得镇静剂的应用成为治疗TBI的常规。然而，近年来有研究表明[6-7]，一些镇静剂可能阻止TBI患者神经再生、修复，并可能导致谵妄[8]，从而增加死亡率、影响TBI患者预后等。因此，镇静剂的应用对于TBI患者是一把双刃剑。本文就TBI患者使用镇静剂的主要利与弊作一简要综述。

1 镇静剂的主要优点

1.1 控制颅内压 TBI患者的脑血管自动调节功能通常受损。因此，由激动、烦躁不安等引起的血压增高可直接导致颅内压增高，从而产生不良的预后。控制好颅内压是管理TBI患者的基本策略之一，除了基本的甘露醇、利尿剂、白蛋白等脱水药物外，一些镇静剂也显示出了良好的控制颅内压性质。Oertel等[9]研究发现，丙泊酚在保持平均动脉压稳定的同时可使ICP明显降低。Michalczyk等[10]分别研究了咪达唑仑与氯胺酮联合应用、单用氯胺酮以及不用镇静剂等情况下的ICP变化，结果发现咪达唑仑与氯胺酮合用组显著降低了患者ICP。Kahveci等[11]在大鼠TBI模型中发现，丙泊酚与中度低温的组合不仅显著降低了ICP并且增加了CPP。针对一些难治性颅内高压，巴比妥类药物中的硫喷妥钠显示出良好的降低ICP作用，并成为硫喷妥钠应用于该类患者的最佳指征[12]。有文献表明[4]，各类镇静剂对ICP、CCP以及平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)显示出不同的效果。丙泊酚和咪达唑仑是目前TBI患者较为常用的镇静剂，都显示出良好的降低ICP作用，且在控制ICP、CCP及MAP的方面效果无明显差异。氯胺酮对ICP的影响不明确，可能有降低ICP作用；右美托咪定对ICP及脑血流动力学的影响不够明确[13]，但有小样本研究表明[14]，其可能有一定的降ICP作用。需要注意的是，大剂量阿片肽类药物可能会造成短暂ICP升高[4]。总体而言，镇静剂为临床工作者提供了控制ICP的另外选择，综合考虑下，丙泊酚和咪达唑仑是比较理想的选择。

1.2 降低脑代谢率及氧耗 TBI患者在继发性脑损伤过程中，通过各种机制导致神经元或者胶质细胞氧耗、代谢率增高，大量兴奋性氨基酸的产生就是其中之一。同时，患者在激动、烦躁不安状态下，不仅会造成ICP增高，还会造成氧耗及脑代谢率增高。降低TBI患者脑代谢率有利于预后。镇静剂可不同程度地降低脑代谢率。Wang等[15]利用PC12细胞系建立谷氨酸介导的神经损伤模型，发现丙泊酚和氯胺酮明显地降低了谷氨酸介导的细胞死亡以及c-Jun的表达。Velly等[16]利用神经元和胶质细胞构建低氧模型，来检测丙泊酚的神经保护作用。其结果显示出丙泊酚具有明显的神经保护作用，并且这种作用很可能是通过修复GLT-1介导的谷氨酸摄取能力而实现的。Stewart等[17]将15名TBI患者分为两组，一组静脉注射丙泊酚，一组静脉注射吗啡和咪达唑仑，结果发现丙泊酚组动静脉氧含量差明显降低，提示脑耗氧量、代谢率降低。总体来说，在各类镇静剂中，丙泊酚和巴比妥类具有明显的降低脑代谢作用，苯二氮卓类和阿片类降低脑代谢作用较前者弱，右美托咪定和氯胺酮对脑代谢作用不明显[18]。可见，在常规降低脑代谢的治疗策略中，镇静剂又为医者增加了一个新选项。

2 镇静剂的潜在危害

镇静剂除了可能导致神经功能评估困难，其对TBI患者的不利作用主要体现在以下方面：(1)直接抑制神经元的某些正常生理活动，从而可能导致不良的病理变化，影响预后；(2)抑制呼吸、循环系统，导致神经元缺血低氧，产生继发性脑损伤；(3)不明具体机制、临床表现复杂的各类综合征。由于镇静剂对TBI患者的不利影响已有较多文献描述，本文不再赘述。下面仅介绍一些新观点和临床上较为少见的综合征。

2.1 抑制神经再生、增加死亡率 长期以来关于镇静剂在TBI患者的研究绝大多数集中于血流动力学、颅内压、脑代谢、氧化应激等方面，并得到了有利于TBI患者恢复的结果。然而，2014年一项动物研究表明[6]，丙泊酚可以抑制神经再生、神经恢复，且增加了28d死亡率，这使得有必要重新审视某些镇静药物在脑损伤以及其他神经重症患者中的使用。鉴于丙泊酚可通过γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受体与神经再生过程密切相关，Thal等[6]利用大鼠构建TBI模型，分别探究丙泊酚对神经再生、神经功能、以及28d死亡率的影响。实验分别设置了术中、术后给药的高、低剂量组[72mg/(kg·h)，36mg/(kg·h)]，通过检测相应指标得出结论：神经功能障碍加重，28d死亡率增加，TBI后神经再生过程受损。然而，该实验仍然有些地方值得商讨。首先，实验丙泊酚剂量的选择很难与临床对等。其次，术后持续3h的持续给药方式也值得让人思考。然后，关于神经功能的测试选择(平衡木实验)与TBI患者的神经功能检查差距甚大。尽管如此，熟悉了丙泊酚常见的不良反应之后，该研究提醒丙泊酚还可能影响神经再生的过程。当然，考虑到动物实验的外推性、剂量用法的选择等问题，临床使用丙泊酚对TBI患者神经再生、神经功能以及长短期死亡率的影响，需要更多的数据来支持。同时，其他镇静剂对TBI患者神经再生、神经功能、长短期死亡率是否有影响需要进一步探讨。

2.2 一些综合征 镇静剂长期较大剂量使用，除了一些常见的呼吸、循环抑制等不良反应，还有一些需要特别注意的综合征，其可能产生较为严重的后果。下面简介应用丙泊酚及苯二氮卓类镇静剂时容易被忽略的综合征。

2.2.1 丙泊酚综合征 长期大剂量输注丙泊酚可导致丙泊酚输注综合征(propofol infusion syndrome,PRIS)[24]；PRIS是由长时间、大剂量静脉输注丙泊酚引起的一系列综合征，包括：代谢性酸中毒、横纹肌溶解、心脏衰竭、肾脏衰竭、高钾血症、高脂血症、肝脏肿大等，其发生率极低，但是死亡率很高。Cremer等[25]认为脑损伤患者丙泊酚的使用不仅要考虑镇静而且有降低颅内压的要求，因此，TBI患者丙泊酚的用量相对较大，使之成为PRIS发生的高危因素。在丙泊酚的使用中应注意观察相关指标，警惕该症发生。

2.2.2 苯二氮卓类戒断综合征 持续使用苯二氮卓类镇静剂，突然停药后可能导致苯二氮卓类戒断综合征[26]，其表现为：睡眠障碍、焦虑、烦躁易怒、震颤、注意力障碍、头痛、心悸等。TBI患者镇静剂的停药过程通常不是逐渐减量至停，而是突然停止，因此可能导致戒断综合征的发生。这些症状不仅影响了临床医生对病情的判断，还可能影响治疗的实施以及疗效。当出现与停药相关的上述症状时，应考虑到该类综合征。减少用药剂量及缓慢减药可以较好地预防该综合征的发生。

临床上使用镇静剂时，尤其是长期大剂量使用，需要注意上述一些综合征。虽然这些综合征发生概率低，但是有可能导致全身脏器功能障碍，从而影响预后，甚至危及生命。

3 小结

镇静剂是TBI患者的基础药物之一。某种程度上，其可以控制颅内压，降低脑氧耗、代谢率，控制抽搐等，从而可能降低TBI患者死亡率，改善预后。同时，镇静药物对呼吸循环系统不同程度的抑制作用可能危及患者生命；其对潜在神经再生功能的损害可能影响预后。各类近期及远期综合征的出现，既可能危及到患者生命体征，也可以造成某些脏器远期功能障碍。因此，镇静剂的临床应用，需要结合每个患者的具体情况，权衡利弊，合理实施。

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(本文编辑： 郭 卫)

Pros and cons of sedatives use in traumatic brain injury patients

XIEQiang,WANGEr-song

(Department of Neurosurgery,Jinshan Hospital,Fudan University,Shanghai 201508,China)

Sedatives has become prevalent in the treatment of traumatic brain injury patients with the deepening understanding of sedatives. On the one hand,sedatives could decrease intracranial pressure,metabolic level and control seizures,which benefits rehabilitation;On the other hand,sedatives may interfere the process of neuroregeneration and repairing,leading to unsure prognosis. This review will focus on sedatives,the double-edged sword,in traumatic brain injury patients.

traumatic brain injury； sedatives； treatment

201508 上海，复旦大学附属金山医院神经外科

1009-4237(2017)04-0303-03

R 651.1

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2017.04.023

2016-01-03；

2016-02-22)