子痫前期与铁代谢关系的研究进展

张丹丹 于松

一、血清铁、铁蛋白与铁代谢

铁是人体必需的微量元素，是制造血红蛋白的必要原料，参与机体的多种生命代谢活动，如氧运输、电子传递、DNA和蛋白质的合成等。人体内铁有两种存在形式，一种为功能铁，包括血红蛋白铁、肌红蛋白铁、转铁蛋白铁及乳铁蛋白、酶和辅助因子结合的铁；另一种为贮存铁，包括铁蛋白和含铁血黄素。人体存在着严格的铁代谢调节机制，可以确保体内铁始终处于正常生理水平。健康成人每天生成2 000亿红细胞，每个红细胞包含30亿个血红蛋白分子。每个血红蛋白分子包含4个血红素分子，每个血红素内包含一个铁分子，为了满足红细胞生成，每天需要20 mg铁分子。体内的铁主要有3种来源，饮食中摄入的铁、体内储存的铁及衰老红细胞破坏循环利用的铁。在健康成年人，衰老红细胞破坏释放的铁基本可满足红细胞生成，每天需要吸收1～2 mg外源性铁来维持体内铁代谢的平衡。铁在体内的运输主要依靠转铁蛋白（transferrin），肝是储存铁的重要部位。铁主要有三个去向，一是以铁蛋白（ferritin）的形式储存下来，进一步利用；二是随衰老的小肠上皮细胞的脱落而丢失；三是通过膜铁转运蛋白和膜铁转运蛋白辅助蛋白穿过细胞的基底膜进入血浆，转运至其他利用部位。铁稳态的维持主要靠机体根据对铁的需求量和体内的储存水平来调节小肠对铁的吸收和铁的循环再利用而实现。

血清铁（serum iron）即与转铁蛋白结合的铁，是血液中铁的主要转运形式，当铁摄入过多、利用障碍或释放过多时其含量增高；当体内铁缺乏、慢性失血或摄入不足时其含量减低。

铁蛋白（serum ferritin，SF），是去铁蛋白和铁核心 Fe3＋形成的复合物，当体内贮存铁增加、铁蛋白合成增加时其含量增高，当发生缺铁性贫血、大量失血、营养不良时其含量减低。铁蛋白是主要的储铁蛋白，在铁的代谢中发挥关键作用，其浓度能间接反映体内铁的储备情况。

二、铁调素（Hepcidin）

铁调素是一种由肝合成的小分子多肽，在2000年和2001年分别从血浆和尿液中分离出来［1］，可随尿液排出体外。研究证实，铁调素有直接的杀菌抑菌功能，是一种具有广谱杀菌抑菌作用的抗菌蛋白，具有抗细菌及真菌活性［2］。铁调素的另一主要作用是参与维持铁稳态，其在调节铁稳态的过程中起关键作用。它通过与靶细胞表面膜铁转运蛋白结合，诱导其内化和降解，从而抑制肠道铁的吸收、巨噬细胞和衰老红细胞铁的释放，降低机体铁的水平。铁调素还可抑制胎盘对铁的转运，调节脑细胞、心肌细胞等组织细胞内的铁稳态。

机体通过调节铁调素的表达调节铁稳态，相反铁稳态的变化也会反过来调控铁调素的表达。Pigeon等［3］最先发现铁调素与铁代谢的联系，他们发现饮食铁含量过高或者肝铁过载均可导致小鼠肝hepcidin mRNA的过度表达，而缺铁则使其表达减少。铁调素的基因表达与血清转铁蛋白饱和度显著相关，与肝组织铁含量负相关。当体内铁缺乏时，hepcidin表达降低，小肠铁吸收增加，网状内皮系统铁释放增加，机体铁水平上升；当体内铁过量时，hepcidin增多，小肠铁吸收减少，网状内皮系统铁释放减少，机体铁水平下降。铁负荷超载可刺激铁调素的表达，缺铁则可抑制其表达，这是机体维持铁稳态重要的负反馈机制。

铁调素作为一种调节铁稳态的物质，对维持铁稳态具有重要意义。铁代谢改变会引起铁调素的表达异常或铁调素自身基因的突也影响铁稳态，这些均与许多疾病的致病机理有关。近年来，铁调素作为一种诊断及判断病情进展的相关研究越来越多，但没有发现铁调素可以单独作为评价或诊断某一疾病的唯一指标的依据，也有关于把铁调素作为疾病治疗方法依据的研究，但目前还不成熟［4］。

三、铁与正常妊娠

铁作为人体必需的微量元素，与健康妊娠密切相关。正常成年女性体内铁总量约为35 mg／kg，约27%以铁蛋白和含铁血黄素形式储存在肝、脾、骨髓等单核巨噬细胞系统内，血液中转运的铁仅占总铁量的0．08%。妊娠期储存铁需要量增加，正常情况下铁的吸收率是10%，妊娠期可增加到20%，如果存在铁缺乏，则铁的吸收率可增加到40%，缺氧、贫血、储存铁不足和红细胞生成素增加均可增加铁的吸收。许多研究证实，妊娠期若不给予补充铁，易发生铁缺乏或缺铁性贫血，危及母儿健康。临床上推荐从妊娠4～5个月开始补充铁剂，每日口服硫酸亚铁0．3 g，直至妊娠足月。但是补充过多的铁也会带来不利影响，对于有子痫前期高风险的孕妇，盲目地进行铁补充可能促使子痫前期的发生。

母体铁调素水平在一定程度上决定胎儿的铁利用度。母亲体内铁调素过低，将不能保证向胎儿输送足量的可利用铁［5］。但炎症状态下如子痫前期，体内铁调素水平升高，胎儿的铁利用度被破坏［6］。这都表明铁调素与健康妊娠有一定的关系。

四、铁代谢与炎症因子

许多研究证实，炎症能够强烈的刺激铁调素的表达。铁几乎参与了所有急性或慢性炎症性临床疾病。在拥有正常铁水平的人类，炎症疾病过程中可以发现一个铁利用降低的负调节反应［6］。而铁调素是联系铁代谢和炎症的关键物质。

近年来，针对炎症细胞因子和铁调素的相关性研究越来越多。已经证实有几种炎症因子可以增加铁调素的表达，其中对于IL6的研究最深入。许多研究表明，IL6增加铁调素的表达。Yeh等［7］在大鼠体内证明，IL6使肠上皮细胞铁的吸收和巨噬细胞铁的释放减少，血清铁降低。一些研究结果显示，血清IL6水平与血清铁调素水平呈正相关。有研究［8］结果显示，正常人铁调素水平也与CRP水平呈正相关，这进一步说明了铁调素与机体炎症反应密切相关。IL6可能直接作用于肝细胞，通过刺激蛋白酪氨酸激酶／信号转导子与激活子信号通路上调磷酸化信号转导与转录激活因子3的表达，磷酸化信号转导与转录激活因子3抑制抗菌肽的产生，从而使血清 Hepcidin的合成增加来实现对血清Hepeidin表达的调控［9］。

铁蛋白作为主要的储铁蛋白，同时也是急性期反应物，在许多慢性炎症疾病中其水平会升高，升高的铁蛋白水平被认为与妊娠妇女体内低水平的炎症状态有关［10］。已证实炎症因子如CRP可诱导铁蛋白的合成。

五、子痫前期与铁代谢

近年来，多项研究显示子痫前期孕妇孕晚期血清铁水平高于健康妊娠妇女，且随病情加重，血清铁水平升高。既往研究显示，子痫前期的发病与氧化应激和胰岛素抵抗有关，孕妇血清铁水平过高时，过量的铁通过参与细胞和组织中氧化还原反应产生毒性较强的氧化自由基，增加孕妇体内的氧化应激状态，加重脂质过氧化，促进细胞内皮损伤，从而导致子痫前期的发生。另有研究指出，子痫前期的发病过程中，伴随着溶血的现象，造成血红蛋白中的铁进入体液，导致血清铁水平升高［11］。也有研究表明，子痫前期患者凝血因子消耗、血小板减少而存在出血倾向，造成血液中铁水平升高［12］。孕晚期血清铁水平与子痫前期发病存在关联，但进一步确认二者关系还需要高质量、大样本、前瞻性的研究进行证实。另有研究显示，妊娠期高血压患者从疾病的诊断确立到终止妊娠都有较高的血清铁水平，随着产后临床恢复，血清铁水平显著下降［13］。还有研究结果提示，血清铁水平的改变可能是妊娠期高血压的特异性生物标志物，妊娠妇女进行常规的产前血清铁状态的检查可能有助于子痫前期的早期诊断，从而有利于对疾病的控制［13］。

大量研究证实，子痫前期患者体内存在炎症反应，CRP水平高于正常妊娠妇女，且病情越重，CRP水平越高。而许多研究发现，子痫前期妇女的血清铁蛋白水平高于正常妊娠妇女［14］。这进一步证实了CRP诱导铁蛋白的生成。此外，血清铁蛋白水平还与营养不良及肿瘤相关。

许多研究也证实，子痫前期妇女体内IL6水平明显高于正常妊娠妇女，且与病情程度呈正相关。有研究显示，IL6与子痫前期发病的免疫因素有关［15］。已证实IL6可增加铁调素的表达，由此推测子痫前期孕妇体内铁调素水平可能高于正常妊娠妇女，且随病情加重，体内铁调素水平上升。

与子痫前期发病有关的另一炎症细胞因子是TNFα，它是重要的炎症介质和免疫调节因子，可以导致白细胞在炎症局部的积聚，激活炎性白细胞杀灭微生物，刺激单核巨噬细胞核其它类型的细胞产生细胞因子，且可以刺激IL2和IL6的分泌，激活凝血系统［16］。尚没有发现TNFα与铁调素的直接相关关系，但大量研究证实TNFα与子痫前期的发病、病情程度和不良妊娠结局都有密切关系，且TNFα与IL6在子痫前期的发病过程中存在相关，能够刺激子痫前期患者IL6的分泌，由此推测子痫前期妇女体内TNFα可能通过升高IL6的水平而间接使体内铁调素水平升高。可见，炎症因子、铁代谢、子痫前期三者之间相互关联，炎症因子是联系铁代谢与子痫前期的重要物质。

六、展望

子痫前期与铁代谢的相关性主要是由炎症因子联系的，而炎症反应是子痫前期发病的重要因素，但关于铁代谢与子痫前期发病二者之间的关系尚不明确，对于铁代谢、铁调素与子痫前期的具体联系机制需要进行更进一步的研究。希望在不久的将来能够通过检测铁代谢指标来预测子痫前期的发病，从而阻止临床上子痫前期导致的不良妊娠结局。

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