白细胞介素23与血液系统疾病关系的研究进展

刘艳娟 综述，孙志强 审校

(1.贵州医科大学，贵阳 550004； 2.南方医科大学深圳医院血液科，广东深圳 510100)

·综 述·

白细胞介素23与血液系统疾病关系的研究进展

刘艳娟1综述，孙志强2△审校

(1.贵州医科大学，贵阳 550004； 2.南方医科大学深圳医院血液科，广东深圳 510100)

白细胞介素23;血液病；特发性血小板减少性紫癜；多发性骨髓瘤；白血病

白细胞介素(IL)因最初发现其由白细胞产生又在白细胞间起调节作用，所以将此命名为白细胞介素，目前已发现了至少38个IL，其中IL-23是2000年由Oppmann等[1]发现，它是IL-12细胞因子家族的一个新成员，可由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类淋巴因子，它可和血细胞生长因子相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。IL-23在许多自身免疫性疾病的发病中起重要作用，如类风湿性关节炎[2]、强直性脊柱炎[3]、系统性红斑狼疮[4]；可诱导肿瘤反应，如肝癌[5-6]、大肠癌[7-8]、恶性黑色素瘤[9]；作为一个促炎细胞因子，还可诱导CD4+T细胞分泌IL-17和IFN-γ，并刺激记忆性CD4+T细胞增殖。IL-23作为一种细胞因子在多种疾病中呈高表达状态的报道越来越多，近年来，其与血液系统疾病的相关研究也越来越多。本文主要就近年来IL-23与血液系统疾病之间的关系进行简要综述。

1 IL-23的分子结构及生物学功能

IL-23属于IL-12家族成员,是一个由p19和p40亚基组成的异源二聚体，p19为IL-23所特有，p40是IL-23和IL-12共有[10]。IL-23的受体包括IL-12受体β1(IL-12Rβ1)和IL-23受体2个亚基，由活化的抗原提呈细胞包括树突状细胞(DC)和巨噬细胞产生的IL-23主要通过与IL-23受体相互作用，激活下游信号通路而发挥生物学功能，主要作用于Th17细胞，是Th17细胞维持、分泌和记忆T细胞增殖的一种重要细胞因子，并能促进Th17细胞产生IL-17A,IL-17F,IL-22等细胞因子，参与多种疾病的发生、发展[11-12]。另外研究表明，IL-17能结合于树突状细胞的IL-17R，使其分泌大量的IL-23，促进Th17细胞的分化及IL-17的分泌。并能促进Th17细胞产生IL-17A、IL-17F、IL-22等细胞因子，参与多种疾病的发生、发展。有文献报道IL-23 /IL-17轴信号通路的大致过程为“IL-23——IL-23R——Th17——IL-17——血管生成因子——肿瘤”[13]。

2 IL-23与血液系统疾病

2.1 IL-23与特发性血小板减少性紫癜(ITP) ITP是一种免疫性综合病征，是常见的出血性疾病。近几年，国内外研究发现，ITP患者IL-23呈高表达状态。Yang等[14]进行了18例正常对照组与27例ITP患者外周血IL-17与IL-23水平的检测，发现ITP患者外周血IL-17、IL-23水平较健康人明显升高;27例患者经统一剂量激素治疗1个月，治疗有效组17例，治疗无效组10例，再次进行外周血IL-17与IL-23水平的检测，结果发现治疗有效组IL-17、IL-23水平较治疗前下降;而治疗无效组IL-17、IL-23水平较治疗前无明显下降因此提示IL-17、IL-23参与了ITP的发生、发展。Qian等[15]采用RT-PCR和ELISA技术检测了45例ITP患者和30例健康对照组外周血中IL-23的基因及蛋白表达水平，最后发现IL-23p19、p40、IL-23R、IL-12Rβ1、IL-17A和IL-17F在ITP患者外周血的基因表达水平明显高于健康对照组。此外，他们还发现ITP患者血清IL-23水平与IL-17呈正相关，但与血小板计数呈负相关。最后得出结论，IL-23/IL-17在ITP患者的表达明显升高，表明IL-23/IL-17在ITP的发病机制中起重要作用,但具体机制还有待进一步研究。Ye等[16]通过RT-PCR检测ITP患者和健康对照组IL-17和IL-23的基因表达水平，利用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆中两者蛋白的水平，流式检测TH17细胞。最后发现ITP患者单个核细胞中IL-23p19、IL-12p40、IL-23R、IL-12Rβ1、IL-17A、IL-17F、RORC的mRNA表达水平是升高的，并且血浆中TH17细胞、IL-23和IL-17的水平也是升高的。他们还发现血浆中IL-23的表达水平与Th17细胞、IL-17呈正相关，体外用IL-23刺激后，IL-17的水平显著升高。另外，IL-23和IL-17水平均经有效治疗后会下降。最后得出结论，IL-23/Th17途径可能是通过对Th17反应增强介导了ITP的发病机制。IL-23/Th17途径可能是ITP治疗的一个潜在的治疗靶点。

2.2 IL-23与多发性骨髓瘤(MM) MM是一不可治愈的恶性浆细胞肿瘤，关于IL-23与MM的关系国内外相关报道较少。Li等[17]对27例MM患者和8例健康对照组研究发现，MM患者IL-17较健康对照组升高，但IL-23并无明显差异，在MM同组比较中，IL-17和IL-23 在MM的晚期均较早期表达水平升高。Shen等[18]利用流式和ELISA 技术对30例MM患者和14例健康对照组研究发现，MM患者Th17细胞及其相关细胞因子IL-17及IL-23的表达水平均较健康对照组升高，其与肿瘤临床分期有显著的关系。IL-6已被证实在MM的骨髓微环境中是升高的，在MM免疫功能障碍的发病机制中起重要作用，而IL-6对Th17细胞的产生又起着重要作用，因此Prabhala等[19]对MM患者的Th17细胞及其相关细胞因子IL-17和IL-23做了相关研究，最后发现，MM患者血清和骨髓中IL-17和IL-23均较健康对照组明显升高，他们还观察到Th17细胞极化后的MM患者的单个核细胞较健康对照组的单个核细胞更易诱导IL-17和IL-23的产生，IL-17可通过IL-17受体促进肿瘤细胞生长。

2.3 IL-23与白血病 白血病的发病机制目前尚未完全明确，其与IL-23具体存在怎样的关系呢？周浩等[20]发现 IL-23对K562细胞(白血病细胞)有杀伤活性，呈时间依赖性,即随着时间延长，杀伤率明显增加。IL-23作用于PBMNC后IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B的表达均明显增加。推测IL-23可能通过诱导PBMNC表达IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B发挥抗白血病细胞作用。Cocco等[21]在对小儿急性B淋巴细胞白血病的研究中发现，与正常幼稚B淋巴细胞相比，IL-23R主要在急性B淋巴细胞白血病细胞中表达上调，并且IL-23在体外可直接减缓肿瘤的生长，在体内可通过上调miR15a表达，进而下调BCL-2表达来诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。该研究结果显示IL-23具有抗白血病活性。 Zhu等[22]对62例急性髓细胞性白血病患者和125例健康对照者研究发现急性骨髓性白血病患者IL-17F G单突变(RR=4.75，P<0.05)和GG纯合子突变(RR=23.01，P<0.05)率较高。而IL-17A，IL-23R的单突变和纯化AA突变纯合体与与急性骨髓性白血病的易感性没有相关性。此外，ELISA检测结果表明，急性髓细胞白血病患者血清IL-17表现出和健康对照组之间无显著差异。IL-17F G单突变和GG突变纯合子与急性骨髓性白血病的易感性有相关性，而IL-17基因多态性和血清中IL-17水平与急性骨髓性白血病的易感性无相关性。此外，IL-17A和IL-23R基因多态性与急性髓细胞白血病的易感性无相关性。Han等[23]发现急性髓系白血病患者外周血单个核细胞(PBMC)和骨髓中Th17细胞较健康人升高。血浆IL-17、IL-22、IL-23、IL-6、IL-1β，转化生长因子(TGF)-β1在AML患者血浆和骨髓中较健康人也是升高的。体外实验表明，IL-1、IL-6、β、IL-23、TGF-β1可促进 Th17细胞增殖和分化。Th17细胞分泌的IL-17A可通过与IL-17受体结合诱导AML细胞增殖，以上这一过程对PI3K/Akt和Jak/Stat3信号通路的激活可能发挥重要的作用。

2.4 IL-23与急性移植物抗宿主病(aGVHD) aGVHD是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后的主要并发症之一，通常发生于移植后100 d内，严重影响患者的生活质量和长期生存，也是非复发死亡(NRM)的主要原因。Ma等[24]通过检测移植后发生aGVHD 24 h内患者外周血中IL-23的表达水平与aGVHD阴性组比较，发现aGVHD发生时IL-23高于阴性组，经治疗aGVHD控制后，可有明显降低。并且从蛋白水平和转录水平证明了IL-17、IL-23细胞因子在移植后aGVHD的发生、发展中起重要作用。在aGVHD中IL-23与IL-17呈正相关，IL-23可促进Th17细胞的成熟，刺激IL-17的分泌。抑制IL-23分泌后IL-17的分泌也受到抑制，可降低aGVHD的发生。以上研究说明了血浆中IL-17、IL-23的高表达状态与aGVHD的发生密切相关。IL-23是一种促进T细胞分泌IL-17的调节因子，IL-23/IL-17免疫反应轴的失调可能是aGVHD发生的驱动因素。Ling等[25]采用ELISA技术，对发生aGVHD患者的血清进行了Th17细胞相关的细胞因子(IL-17、IL-23、IL-21、IFN-y、IL-22)检测,aGVHD组IL-17、IL-23、IL-21、IFN-y水平均高于健康对照组和无aGVHD组；他们还发现10例aGVHD治疗有效者在治疗前后的细胞因子变化，结果发现:IL-17、IL-23、IL-21细胞因子水平有效治疗后明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 展 望

IL-23主要是通过IL-23/IL-17轴发挥生物学功能[12]，具体信号转导通路及其他通路还有待进一步研究，目前国内外均有报道，IL-23可在自身免疫性疾病[2-4]、风湿性关节炎[26]、消化道肿瘤[27-28]、肝癌[5-6]及皮肤疾病[29-31]等多种疾病中呈高表达状态。IL-23作为一种细胞因子，和血细胞生长因子一起参与了造血和免疫调节，Cocco等[21]曾报过道骨髓来源的浆细胞表达IL-23受体，但是在国内对于IL-23在血液系统疾病这方面的研究较少，国外也鲜有报道血液系统疾病中的好多恶性血液疾病如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤到目前为止仍是一不可攻克的世界难题，可以进一步研究IL-23在血液系统疾病所起的作用及其具体信号转导通路，以加深对IL-23及其相关信号转导通路在血液系统疾病的认识，从而为恶性血液疾病的诊断、治疗及相关机制提供理论基础，为相关药物治疗提供新的分子靶点及思路。

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刘艳娟(1988-)，在读硕士，主要从事恶性血液病的诊疗工作。△

，E-mail:zhqsun69@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.042

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