损伤相关分子模式与创伤后全身炎症反应综合征

黄静聪，王毅鑫，苏文利

·综 述·

损伤相关分子模式与创伤后全身炎症反应综合征

黄静聪，王毅鑫，苏文利

损伤相关分子模式可通过相关受体信号转导通路刺激多种炎性介质的产生，诱导及增强机体炎症反应。近年来发现损伤相关分子模式与创伤后全身炎症反应综合征息息相关，并严重影响创伤患者的预后。通过对损伤相关分子模式在创伤后全身炎症反应综合征中的作用、信号转导机制相关研究的回顾发现，损伤相关分子模式可作为创伤后炎症反应程度及预后的预警指标，并可成为治疗创伤后全身炎症反应综合征新的标靶。

创伤； 损伤； 分子模式； 全身炎症反应综合征

近年来随着现代科技水平的不断发展，严重创伤患者的死亡人数也呈明显上升趋势。据2014年世界卫生组织统计，2000～2012年创伤患者的死亡人数约占全世界死亡人数的10%，已远远超过了同期疟疾、结核病和艾滋病死亡人数的总和[1]。因此，目前对严重创伤患者的救治已成为急救医学的重点和难点之一。而创伤后全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)因其与严重创伤患者的预后息息相关而备受关注。根据最新的研究表明，组织细胞在受损后将会释放一类内源性的物质，其可与模式识别受体相结合启动机体的过度炎症反应，即SIRS[2-8]。研究人员将这类可引起机体炎症反应的内源性物质称为损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)。目前，DAMPs分子在SIRS发生发展中的作用已渐渐得到共识，其中代表性物质高迁移率族蛋白1 、细胞外热休克蛋白 、线粒体损伤相关分子模式、S100蛋白等在创伤后SIRS中作为新的预测指标及治疗靶点也越来越受到人们的重视。但这些DAMPs对创伤后SIRS的具体作用及其可能的机制，仍需进一步的研究，故本文将对 DAMPs在创伤后SIRS中的作用机制、相关信号通路以及临床研究的相关进展进行简要的概述。

1 损伤相关分子模式与创伤后SIRS

目前认为SIRS在创伤后30min内即便发生，其主要是由损伤或坏死组织释放并被称为DAMPs或"警报素"的内源性危险信号引起。 根据Manson等[3]研究表明DAMPs除了来源于受损的组织和细胞外，还来源于被激活的免疫细胞。DAMPs在机体正常的情况下被限制在细胞内，而当细胞激活或破坏时则被主动分泌或被动释放到细胞外[9]，并可通过细胞表面的模式识别受体直接激活白细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞参与机体的炎症反应[3]。另外，DAMPs也是补体系统强效的激活物，可诱导补体激活产物补体3a和补体5a的快速产生，而补体激活产物与被激活的多种炎症细胞还可通过正反馈作用进一步触发炎症介质的产生和释放，如白细胞介素的产生，最终引发、维持并扩大SIRS的全身反应[10-11]。

2 损伤相关分子模式家族成员

目前已知的DAMPs分子包括蛋白质及非蛋白质两类，蛋白质DAMPs包括：高迁移率族蛋白1 、S100蛋白、透明质酸、补体和热休克蛋白；非蛋白DAMPs包括腺苷三磷酸、尿酸、硫酸肝素、RNA和DNA等[12]。在创伤后SIRS方面研究较多的DAMPs包括高迁移率族蛋白1 、细胞外热休克蛋白 、线粒体损伤相关分子模式、S100蛋白等。

2.1 高迁移率族蛋白1 高迁移率族蛋白1 (high mobility group box 1，HMGB1) 是一种位于真核细胞核内高度保守的非组蛋白[12]，主要由激活的单核/巨噬细胞主动分泌或由受损坏死的细胞被动释放至细胞外[13]，并可通过高级糖基化终产物受体以及Toll样受体2、Toll样受体4激活p38丝裂素活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶1/2的信号转导通路，调节机体炎症反应的活动[14-16]。目前大量研究表明，细胞外的HMGB1 可诱导单核/巨噬细胞及中性粒细胞分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素1α、白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素8等炎症介质，而这些炎症介质又能进一步增强HMGB1本身的释放，从而维持并放大局部或全身的炎症反应，影响SIRS的进程[17]。根据Cohen等[18]研究表明血清HMGB1水平在严重创伤后的30min内即可显著上升，并与损伤的严重程度，组织灌注不足和创伤后的SIRS明显相关，并且他们发现因创伤而死亡的患者相对于存活者有着更高的血清HMGB-1水平。最近Wang等[19]的一项前瞻性队列研究也显示，与单纯的严重胸部钝性创伤的患者相比，患有严重胸部钝性创伤且并发SIRS、脓毒血症或多器官功能障碍综合征患者的血清HMGB1水平在创伤后的第3、5、7天均有显著的提升，且均持续维持在一个较高的水平上。这些皆提示血清HMGB1水平是严重创伤患者进展为SIRS、脓毒症甚至多器官功能障碍综合征的独立危险因素，并与严重创伤患者的不良预后密切相关。而在另一项Kornblit 等[20]的关于HMGB1基因遗传变异的临床随机试验也显示，拥有一个HMGB1基因的外显子或纯合子的患者，其创伤后更易发展为SIRS，且其血清HMGB1水平也更高，预后也更差。

综上，目前已知的大部分研究皆已证明HMGB1可以影响创伤后SIRS的进程以及预后，但两者相关的程度、层次以及阶段仍未十分清楚，如局部HMGB1的释放在多大程度上影响血清HMGB1水平的上升，又在多大程度上影响炎症部位以及远处器官的损伤等等，这些都将可能会是今后关于HMGB1在SIRS方面研究的热点。

2.2 线粒体损伤相关分子模式 线粒体损伤相关分子模式主要包括线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)和N-甲酰肽(N-formyl peptides，NFP)两种物质。mtDNA是一种闭合的圆形双链DNA，其包含有大量与细菌相同的非甲基化CpG序列[21]。据Zhang等[2]研究显示，具有非甲基化CpG序列的mtDNA可在创伤后作为DAMPs释放进入循环系统，并通过Toll样受体9激活中性粒细胞的p38丝裂原活化蛋白激酶诱导创伤后SIRS的产生。多项研究表明mtDNA还能够激活Toll样受体9/核因子-κB信号通路并诱导促炎细胞因子的产生来启动创伤后的SIRS[22-24]。最近，Li 等[25]也发现机体骨折后，骨折部位可释放mtDNA进入局部血肿，通过趋化因子将多形核白细胞募集到局部组织，然后增加血清中外周多形核白细胞和SIRS相关细胞因子的数量，开启创伤后SIRS。另外，Gu等[26]研究也发现血清mtDNA水平与Nod样受体的全身炎症反应标记物呈正相关，从而也间接证明mtDNA参与了创伤后的全身炎症反应。同时，他们还表示创伤后的血清mtDNA水平与创伤患者的临床严重程度独立相关，并可作为创伤后SIRS早期预测指标用以预测创伤后SIRS、多器官功能障碍综合征、急性肺损伤等创伤后并发症的发生率。Simmons等[27]研究也获得类似结果，他们认为mtDNA是触发创伤后SIRS关键性的起始因子，可作为最早预测创伤后SIRS和多器官功能障碍综合征的独立预测指标。此外，有研究[28]表明脑脊液中的mtDNA水平亦与创伤性脑损伤不良预后相关，且mtDNA被认为是解析创伤性脑损伤后局部和全身炎症反应不可或缺的组成成分。而最近Krychtiuk等[29]的一项关于危重患者前瞻性观察性临床研究则进一步分析了以上现象，他们认为循环的mtDNA与Toll样受体9低表达状态危重患者的死亡率无关，只有当Toll样受体9呈现出高表达状态时，血清mtDNA水平才能体现出先天免疫系统的高度活化(包括创伤后SIRS)，才能真正成为预测危急重症患者预后的重要预测因子。

N-甲酰肽是由线粒体 DNA 编码的含有 N-甲酰甲硫氨酸的内源性蛋白质。它是一种强效的趋化因子，可以与甲酰肽受体及类甲酰肽受体1结合，通过G蛋白信号传导通路，诱导吞噬细胞的趋化、钙离子的动员、细胞外信号调节激酶和丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活、细胞因子的产生及释放等触发创伤后的炎症反应[13，30]。近期，Wenceslau等[6，8]发现创伤后伴有SIRS或脓毒症患者的血清NFP水平较单纯创伤者有显著的提高，且NFP可诱导患者气管、支气管、细支气管收缩以及肺的炎症反应，并可刺激一氧化氮和组胺的释放，从而共同扩张血管引起低血压，增加创伤后患者循环呼吸衰竭的发生率和死亡率。Wenceslau等[31]还对以上现象作出了解释，他们认为创伤和细胞损伤后释放的线粒体N-甲酰肽，可通过激活甲酰肽受体导致内皮细胞细胞骨架的变化，以诱导内皮细胞收缩和血管通透性增高，从而造成血管渗漏，引起组织水肿和终末器官损伤，最终增加创伤后SIRS患者循环呼吸衰竭的发生率和死亡率。可见，目前研究皆已证明NFP是一种强效的炎症介质可促进创伤后SIRS的发生及发展，而当前NFP的研究热点主要体现在对NFP促炎机制的进一步探讨上，如Crouser等[32]发现纯化的NFP并不引起单核细胞的炎症反应，除非在其中加入线粒体转录因子A等核基因物质，其提示NFP的促炎反应中亦存在着某种协同机制，启动或促进NFP促炎反应的发生，但这种机制目前仍然尚未明确 。而近期Marutani等[33]发现一种来自于线粒体细胞色素b的新的N-甲酰化中性粒细胞激活肽“mitocryptide-2(MCT-2)”。他们认为MCT-2在NFP的促炎症反应中起到了主要作用，并且他们还制备了MCT-2的单克隆抗体以印证自己的推断，这为NFP促炎机制进一步细化提供了方向。

2.3 细胞外热休克蛋白 细胞外热休克蛋白(extracellular Heat Shock Proteins，eHSPs)属于非分泌型蛋白，其胞外形式通常提示细胞的损伤或坏死，是一种内源性危险信号。目前研究表明eHSPs的释放与创伤相关，且与创伤后SIRS有着密切的联系。根据Flohe等[34]研究表明eHSPs可从创伤后损伤或坏死的组织中释放，并可诱导创伤后免疫功能的抑制。Vardas等[35]研究也显示创伤后SIRS患者的血清eHSP72、eHSP90α水平早期即有显著的提升，并与疾病的严重程度呈正相关，eHSP90α水平与IL-6、IL-10的水平也呈正相关，而eHSP72水平则只与IL-10相关。其一方面提示eHSP72、eHSP90α可作为创伤后炎症反应程度及预后的预警指标，另一方面也提示eHSP72、eHSP90α分别在创伤后SIRS中具有抗炎和促炎作用，且均可诱导或促进创伤后免疫功能抑制的发生。最近，Fitrolaki等[36]研究也得到相似的结果，并且证明eHSP72、eHSP90α与创伤后多器官系统衰竭有关，与eHSP72相比，eHSP90α更能预测患者患病的最终结果，且更能准确地反应创伤后机体的炎症应激状态。另外，他们认为eHSP90α具有显著促炎效应，增强创伤后SIRS及严重脓毒症早期的全身炎症反应。因此，目前eHSP72、eHSP90α作为一种DAMPs，在创伤后的SIRS及免疫抑制状态中的作用已经逐渐明朗，这为进一步说明eHSPs可作为调节免疫系统危险信号的假说提供了依据[37]。另外，Wang等[38]动物实验表明，HSP90抑制剂可改善严重脓毒症大鼠的炎症、休克和多器官衰竭状态，提高大鼠的生存率。Zhao等[39]研究也发现HSP90抑制剂靶向治疗能显著抑制大鼠腹部脓毒症的肠道炎症和肠渗漏，并已提出应用于脓毒症中改善肠衰竭的有效策略。这虽与创伤后SIRS无直接联系，但也提示HSP90相关制剂未来将有希望成为改进创伤后SIRS、严重脓毒症和多器官系统衰竭的有效治疗方法。

2.4 S100蛋白 S100蛋白家族由25个成员组成，它们在细胞的内部具有调节细胞增殖、分化、迁移、能量代谢、钙离子平衡、炎症和死亡等多种功能。而当S100蛋白释放到细胞外空间时，特定的S100蛋白将作为一种DAMPs，通过与不同受体的相互作用，促进免疫细胞的迁移和趋化，并促使其释放多种炎症细胞因子，调整机体的炎症和免疫反应[40-42]。而在目前已知的S100蛋白家族成员中，S100B蛋白与创伤及创伤后的炎症反应有着密切的联系。多项研究表明，严重创伤患者的S100 B蛋白血清浓度在创伤后显著升高，且与创伤患者的创伤严重程度以及生存率的下降均有着明显的相关关系，即S100B蛋白血清浓度越高，创伤患者的创伤严重程度越重，存活率也将更低[43-45]。然而，目前S100B蛋白作为有效评估患者创伤严重程度和存活率标志物的潜在作用机制仍不十分明确。Dang等[43]研究发现，创伤后患者的S100 B蛋白血清浓度与血管性血友病因子等血管内皮损伤标志物的血清浓度呈正相关。并且随着S100B蛋白血清浓度的升高，创伤患者内皮细胞的凋亡率与同期健康人相比增加了33%，且在细胞的凋亡同时还伴随着IL-6和IL-8等促炎细胞因子水平的增加。目前大部分研究已表明内皮细胞参与了各种炎性疾病的发生发展，而内皮细胞的损伤也在创伤后SIRS和多器官功能障碍综合征的发展过程中发挥着至关重要的作用[43-46]。这些皆表明，S100B蛋白可通过介导内皮细胞功能的障碍，促进创伤后SIRS和多器官功能障碍综合征等严重并发症发生，从而也提示S100B蛋白与创伤后严重并发症之间潜在机制的研究也将会成为今后S100蛋白在创伤炎症方面研究的热点，如进一步评估S100B蛋白的血清浓度水平与SIRS和多器官功能障碍综合征之间的关系等。

3 展望

综上所述，目前已证明DAMPs分子可诱导和促进创伤后SIRS的发生，并会严重影响严重创伤患者的预后。但目前对其发病机制以及干预措施的研究仍不够完善，尚存在着许多问题需要进一步的探讨，如各种DAMPs分子产生和释放的共同信号转导机制是什么？是否还存在其他的释放调节机制及信号转导通路？不同种类的DAMPs分子之间是否存在着相互的作用？创伤后SIRS与创伤后的免疫抑制密切相关，而DAMPs分子亦体现出免疫系统调节功能，三者的联系是什么？以及如何在临床实践中利用DAMPs分子的局部和全身炎症反应作用准确诊断和评估创伤后SIRS患者的病情，并将其作为新型的治疗靶标，都将会是以后研究的重点。

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(本文编辑： 黄利萍)

Damage associated molecular patterns and traumatic systemic inflammatory response syndrome

HUANGJing-cong,WANGYi-xin,SUWen-li
(Department of Emergency Surgery,Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM,Shanghai 200333,China)

Damage-related molecular models can stimulate the production of many inflammatory mediators,induce and enhance the inflammatory response of the body through the relevant receptor signal transduction pathways. In recent years,it has been discovered that damage associated molecular patterns are closely related to post-traumatic systemic inflammatory response syndrome and have great impact on prognosis of patients with severe trauma. By reviewing related research on the role played by damage associated molecular patterns in post-traumatic systemic inflammatory response syndrome and the signal transformation mechanism,it is found that damage associated molecular patterns can be used as early-warning indicators for the degree and prognosis of post-traumatic inflammatory response,and can also become the new target of therapy for post-traumatic systemic inflammatory response syndrome.

trauma; damage; molecular patterns; systemic inflammatory response syndrome

上海市重点专科建设(ZK2015A19)

200333 上海，上海中医药大学附属普陀医院急诊外科

王毅鑫，E-mail：bt1237db605@163.com

1009-4237(2017)06-0475-04

R 641

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2017.06.023

2016-11-30；

2017-01-27)