特殊肺血栓栓塞症抗凝治疗3例分析

林 莹， 李彦华， 郭新红， 徐 勇， 李玉峰， 刘昱圻

1.解放军总医院 心血管内科，北京 100853；2.解放军总医院海南分院 心血管内科，海南 三亚 572013

·论 著·

特殊肺血栓栓塞症抗凝治疗3例分析

林 莹1,2， 李彦华1， 郭新红1， 徐 勇1， 李玉峰1， 刘昱圻1

1.解放军总医院 心血管内科，北京 100853；2.解放军总医院海南分院 心血管内科，海南 三亚 572013

目的 通过分析传统及新型口服抗凝药的特点，探讨肺血栓栓塞症(PTE)的规范化、个体化抗凝治疗。方法 回顾性分析3例病情特殊的PTE患者的临床资料，并进行相关文献复习。结果 3例患者分别为高血压、肾功能不全、房颤、亚临床甲状腺功能减退症、银屑病合并PTE，自身免疫性溶血性贫血合并PTE，肺隐球菌病合并PTE，分别给予利伐沙班、华法林、达比加群进行抗凝治疗，效果良好。结论 PTE患者行规范化、个体化抗凝治疗可提高存活率。

肺血栓栓塞症； 肺栓塞； 新型口服抗凝药； 抗凝治疗

肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)是肺栓塞的一种特殊类型，其栓子来源于静脉系统或右心系统，以下肢深静脉居多，引起肺动脉或其分支堵塞，导致肺循环及呼吸功能障碍。PTE与深静脉血栓形成统称为静脉血栓栓塞症[1]。全球PTE年发病率达1.5‰，病死率达15%；我国PTE病死率达20%～30%，仅次于肿瘤、心肌梗死，占全部病死原因的第3位，且以老年患者居多[2]。抗凝是治疗PTE的基础，贯穿整个治疗阶段。口服抗凝药包括传统的华法林与近年出现的新型口服抗凝药，为PTE患者提供更多的治疗选择。本研究选取2015年9月至2016年9月在沈阳军区总医院心内科治疗的3例特殊PTE患者，分析其临床资料，探讨不同合并症的PTE患者的规范化、个体化抗凝方案，并总结新型口服抗凝药在PTE中的应用与进展。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本组3例患者，均为男性，年龄65～72岁，平均年龄68.3岁。3例患者均经肺CT造影确诊为PTE，可见肺动脉内充盈缺损。3例患者分别合并高血压、肾功能不全、房颤、亚临床甲状腺功能减退症、银屑病，自身免疫性溶血性贫血，肺隐球菌病。其中，胸闷、憋气2例；双下肢水肿1例；咯血1例； D-二聚体升高(根据2014年肺栓塞指南推荐使用的年龄校正界值：年龄×10 μg/L[3])2例；行肺动脉造影并植入腔静脉滤器1例；心脏彩超估测肺动脉压升高1例。

1.2 研究方法 分别给予3例患者利伐沙班、华法林、达比加群进行抗凝治疗，评价治疗效果。

2 结果

3例患者经过不同时间的抗凝治疗后，效果良好，无新发血栓或出血事件发生。

3 典型病例

例1，患者男性，72岁，因“双下肢乏力3 d”入院。既往高血压、肾功能不全、房颤、亚临床甲状腺功能减退症、银屑病病史，长期口服华法林、厄贝沙坦。患者1年前因“咯血”在外院确诊为小灶肺栓塞。入我院行下肢血管超声示下肢动脉硬化伴斑块形成，左侧股总静脉、股深静脉近端、股浅静脉、大隐静脉血栓形成；心脏超声示左室射血分数64%，左房扩大，室间隔稍厚；氧分压85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，D-二聚体13.76 μg/ml。再行右心导管、肺动脉造影、下肢静脉造影及下腔静脉滤器植入术。造影示左侧造影剂沿大隐静脉回流为主，胫前及胫后静脉可见多处充盈缺损，股静脉及髂总静脉未显影，考虑大量血栓形成；右侧大隐静脉、胫前及胫后静脉可见多处充盈缺损，股静脉及髂总静脉显影尚可，左侧髂总静脉大块浮游血栓漂浮，下腔静脉壁存在多处浮游血栓；双侧肺动脉主干未见明显充盈缺损，双侧远端肺动脉显影不佳，肺静脉回流正常。于右侧肾静脉下方、距离左右髂总静脉开口>10 cm处植入滤器。给予利伐沙班15 mg，每天2次，第22天开始，改为20 mg，每天1次维持。患者治疗好转后出院。出院后3个月复查胸部X线影像及血管超声，未见滤器移位，血管超声示腔静脉无血栓征象，左侧髂外静脉血栓机化伴再通，双下肢静脉无血栓。

例2，患者男性，68岁，因“发作性胸闷、气短半年，加重1个月”入院。既往自身免疫性溶血性贫血病史，长期口服醋酸泼尼松治疗。入院前1个月在外院行肺动脉CT示左右肺动脉内可见充盈缺损，肺动脉远端充盈尚可。入我院行下肢静脉超声示无静脉血栓；心脏超声示左室射血分数61%，舒张功能轻度减低，三尖瓣、肺动脉瓣轻度反流；血红蛋白76 g/L，红细胞2.03×1012个/L，血小板59×109个/L，D-二聚体0.70 μg/ml；血氧分压76 mmHg。给予低分子肝素联合华法林抗凝，华法林每天1次3 mg，5 d后国际标准化比值达标，停用低分子肝素，继续口服华法林治疗12 d缓解后出院。出院后继续华法林治疗6个月，复查肺血管CT明显好转。

例3，患者男性，65岁，因“活动后喘憋4个月”入院。外院肺动脉CT示肺栓塞，口服华法林治疗。近期因频繁“感冒”接受抗生素治疗，国际标准化比值监测不达标，入院前2个月明确诊断为肺隐球菌病，目前接受氟康唑治疗。入我院查下肢静脉超声未见异常；心脏超声示肺动脉增宽，重度肺动脉高压，右心扩大，右室收缩功能正常低限，三尖瓣中度反流，少-中量心包积液，左室舒张功能轻度减低；国际标准化比值1.5，D-二聚体0.58 μg/ml；氧分压71 mmHg。入院后停用华法林，国际标准化比值<2.0时更换为达比加群每天2次、每次150 mg，同时给予波生坦每天2次、每次62.5 mg治疗肺动脉高压。3个月后复查肺血管CT示下肺基底段动脉分支可见局限性充盈缺损，较前改善；心脏超声示中度肺动脉高压。

4 讨论

抗凝治疗作为PTE治疗的主要手段，可使PTE患者总病死率从30%下降至2%～8%[4]。因此，合理、规范及个体化抗凝治疗至关重要。

常见口服抗凝药有以下几种：(1)传统口服抗凝药物：以华法林为代表，通过抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成发挥抗凝作用。该类抗凝药疗效确切，广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，但其治疗窗窄，个体差异大，易与药物或食物发生作用，因此必须长期监测国际化标准比值以调整用量。(2)新型口服抗凝药(NOACs)：①凝血因子Ⅹa 抑制剂：a.利伐沙班是第一个上市的直接Ⅹa因子抑制剂，无需抗凝血酶Ⅲ辅助，不仅抑制游离Ⅹa因子，还可抑制凝血酶原复合物中纤维蛋白结合的Ⅹa因子，在凝血级联反应中发挥重要作用。该药吸收迅速，2～4 h达血浆峰浓度，半衰期为7～11 h，生物利用度为80%～100%，1/3以原型经肾排泄，2/3经肝代谢。多项研究表明，利伐沙班单药治疗方案不亚于肺栓塞标准治疗方法，中国人群对利伐沙班也有很好的耐受性，该药有望成为抗凝治疗首选[5-6]。b.阿哌沙班也是高选择性Ⅹa 因子直接抑制剂，口服后吸收迅速，3～4 h达血浆峰浓度，其半衰期为10～14 h，生物利用度>50%，经肝肾途径代谢，极少发生药物相互作用。Lassen等[7]研究指出，与依诺肝素比较，阿哌沙班对髋关节或膝关节置换术后患者的血栓预防有效，且出血事件未增加。但是，Goldhaber等[8]认为，阿哌沙班在住院患者静脉血栓栓塞预防中并不优于依诺肝素，且显著增加大出血事件。②凝血酶Ⅱa直接抑制剂：达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K 拮抗剂类药，该药为前体药，需在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，并与凝血酶的纤维蛋白特异性结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断血栓形成。该药口服后吸收迅速，1.5～2.0 h达血浆峰浓度，其半衰期为14～17 h，生物利用度为72%，80%以上经肾清除，在肾功能不全患者中应减量并加强肾功能监测。2015年欧洲非瓣膜性房颤预防脑卒中指南中不推荐应用于肌酐清除率<15 ml/min的患者[9]。Schulman等[10]的研究表明，达比加群与华法林对急性静脉血栓栓塞治疗有效性及安全性与华法林相当，且不需实验室监测。该药现已在欧美国家批准应用于膝关节或髋关节置换术后静脉血栓栓塞的预防，也可作为静脉血栓栓塞的长期抗凝治疗，降低血栓再发生的概率，但因该研究中患者多已排除高危出血风险，所以临床实际应用的安全性问题需要更多的循证医学证据[11]。

针对有不同合并症的PTE患者，需要规范化、个体化地选择口服抗凝药进行治疗。例1患者基础疾病较多，合并高血压、肾功能不全、房颤、亚临床甲状腺功能减退症、银屑病、下肢深静脉血栓，机体处于高凝状态。根据2011年中华医学会放射学分会介入学组专家共识，经过积极抗凝治疗后，静脉血栓仍复发、深静脉血栓伴有PTE或易栓症、髂静脉及以上漂浮血栓等是腔静脉滤器植入绝对适应证[12]。滤器能将PTE的发生概率由60%～70%降至2.65%～5.80%，却不能杜绝其发生。究其原因，可能与滤器倾斜角度过大、滤器上方附着血栓脱落、小栓子(<3 mm)未能拦截、高凝状态未纠正等因素有关[13]。因此，滤器置入术后仍需常规抗凝。该患者应用利伐沙班抗凝的主要原因有以下两点：(1)患者既往应用华法林，在治疗窗内的时间<65%，且亚洲人对华法林尤其敏感，尽管采用较低的国际标准化比值，仍然具有较高的大出血及颅内出血发生概率。(2)NOACs在保持其有效性的同时，可显著降低亚洲人群颅内出血相对风险，因此认为NOACs特别适用于亚洲人群[14]，尤其是利伐沙班，在一项与达比加群非头对头研究中发现，利伐沙班血药浓度受肾功能影响极小，而达比加群在中度与重度肾功能不全时，血药浓度成倍增长，波动变化极大[15]。目前，国外对急性静脉血栓症患者可单用利伐沙班治疗，剂量为利伐沙班15 mg，每天2次，3周后改为20 mg，每天1次[16]。例2患者合并自身免疫性溶血性贫血，其与血栓形成密切相关。Pularkat等[17]报道了30例自身免疫性溶血性贫血患者，其中8例出现静脉血栓，其发生机制为溶血引起红细胞膜破坏，磷脂表面磷脂酰丝氨酸暴露，使血液呈高凝状态，同时被激活的补体促进血小板释放因子Ⅲ，导致静脉内的血液流动缓慢，形成血栓。自身免疫性溶血性贫血分为原发性与继发性，继发性常见于淋巴系统增殖性疾病、自身免疫性疾病、实体肿瘤、药物、感染、免疫缺陷性疾病、血型不合、同种免疫等。迅速脱离接触病因、控制原发病对自身免疫性溶血性贫血的治疗非常重要。该患者血常规结果提示血小板减少、出血风险增加，2015年欧洲非瓣膜性房颤预防脑卒中指南指出[9]，血小板减少的患者应用新型口服抗凝药需慎重，建议减少剂量，但患者目前同时应用醋酸泼尼松治疗自身免疫性溶血性贫血，治疗效果欠佳，血红蛋白、红细胞上升不明显，可将激素加量或增加免疫抑制药(他克莫司、环孢素等)。该患者应用华法林抗凝的主要原因有以下两点：(1)激素加量后出血风险加倍，新型口服抗凝药尚无特异性拮抗剂，也无药物抗凝疗效的检测方法，不易控制。(2)免疫抑制剂为P-糖蛋白强抑制剂，不推荐合用达比加群，而利伐沙班因增加药物浓度尚不明确，也不推荐合并使用[18]。综合上述因素，选用华法林抗凝，服用6个月，复查肺血管CT明显好转。例3患者为PTE合并肺隐球菌感染。急性PTE可引起肺动脉高压，据文献报道，约0.1%～9.1%的急性PTE患者在2年内会发展为慢性肺动脉高压[19]，尤其在抗凝治疗3个月后，仍然存在呼吸困难、体力减退或右心衰竭的患者[20]。2014年肺栓塞指南不推荐对所有的无症状急性PTE患者筛查慢性肺动脉高压，但可以使用治疗动脉性肺动脉高压的药物(波生坦)进行治疗[3]。该患者应用达比加群抗凝的主要原因有以下两点：(1)该患者常发生呼吸道病菌感染，抗生素治疗可使华法林药物代谢受到影响，国际标准化比值波动大。(2)该患者现因曲霉菌感染应用氟康唑治疗，利伐沙班通过肝细胞色素P450中的CYP3A4清除，而氟康唑为CYP3A4中度抑制剂，因此氟康唑会影响利伐沙班药物代谢，使血药浓度增加达42%，有发生出血风险[20]。

高度怀疑或确诊PTE后，如无绝对禁忌证应立即抗凝。根据2014年肺栓塞指南，由一时或可逆性危险因素，如手术、创伤、服用雌激素、妊娠等导致的PTE建议抗凝3个月；不明原因的首次PTE建议抗凝至少3个月，3 个月后评估风险效益比后再决定是否继续抗凝；不可逆因素或易栓症的患者建议终身抗凝；再次发生的无诱发因素的PTE患者建议长期抗凝[3]。此外，该指南还提出阿司匹林可以降低30%～35%的静脉血栓栓塞的复发概率，对于不能耐受或拒绝服用任何口服抗凝药的患者，可以考虑口服阿司匹林进行预防。因此，例1患者合并有持续性房颤，CHA2DS2-VASc积分≥2分，需长期抗凝治疗[9]。例2患者与例3患者至少抗凝3个月，评估风险比后再决定是否继续抗凝。

综上所述，PTE患者行规范化、个体化抗凝治疗可提高存活率，值得临床医师继续深入研究。

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Diagnosis and treatment of 3 cases of pulmonary thromboembolism

LIN Ying,LI Yan-hua,GUO Xin-hong,XU Yong,LI Yu-feng,LIU Yu-qi
(Department of Cardiovascular,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective To investigate the characteristics of 3 cases of pulmonary thromboembolism(PTE)and to explore the factors of thrombosis and treatments with standardization and individualization.Methods Clinical data of 3 special cases of PTE were analyzed retrospectively and relevant literature were reviewed.Results Three patients have different special complications,including high blood pressure,renal insufficiency,atrial fibrillation,subclinical hypothyroidism,psoriasis combined PTE,autoimmune hemolytic anemia combined PTE,pulmonary cryptococcosis combined PTE,patients were given oral anticoagulant drugs included rivaroxaban,warfarin and dabigatran etexilate capsules，3 cases were cured.Conclusion Individualized and rationalized treatment in PTE patients can improve survival rate.

Pulmonary thromboembolism; Pulmonary embolism; New oral anticoagulants; Anticoagulation therapy

林 莹(1988-)，女，海南三亚人，医师，硕士

徐 勇，E-mail：wy276532635@163.com

2095-5561(2017)01-0054-04 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.01.15

2016-12-06