阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的脑结构及脑静息态fMRI研究

秦粽园，鲍海华，吴有森，张红迁

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)，其定义尚不明确[1]，特征是睡眠中上气道塌陷的频繁发作，睡眠打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸浅表，继而可引起气流中断、间歇性低氧、觉醒、睡眠片段化，由于夜间睡眠质量下降，极易造成白天嗜睡，长此以往，患者的执行功能、记忆、运动协调、注意力和认知等功能会受到影响，且此疾病常与机体各大系统脏器疾病共存，若治疗不及时，甚至可以危及患者生命[2-5]。临床中睡眠呼吸暂停低通气综合征分为中枢型、阻塞型、混合型，OSAHS是最常见的一种，其患病率大概在3%～7%范围内[6]，其影响2%的中年妇女，4%的中年男性，以及42%的超过65岁的患者[7]。

基于体素的MRI形态学(voxel-based morphometry，VBM)技术是一种全自动分析技术，可以定量计算大脑某些灰质、白质区域密度和体积的变化，是评价大脑局部组织差异的一种重要方法，具有较高的客观性和准确性；扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是无创性显示和分析白质纤维束的一项新技术。不仅可提供更精细的解剖结构，而且对于显示组织纤维结构完整性、病理改变有着不可替代的重要性[8]。

静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)即研究反映静息状态下自发的脑活动的血氧水平依赖信号(blood oxygenation level dependent，BOLD)。自从第一篇论文描述静息态功能磁共振成像以来，rs-fMRI逐渐受到学者们的关注，特别是近些年来[9]，许多学者运用此技术对一些疾病进行脑功能的研究，对OSAHS的研究也是一大趋势，并已取得一定的成果。

通过VBM、DTI技术及rs-fMRI技术的应用，可以更好地了解OSAHS患者的脑结构及静息态脑功能的变化，并从影像学角度解释了OSAHS患者的认知等功能下降的可能原因，对OSAHS患者的诊断和治疗有着积极意义。

1 OSAHS的发病机制及临床诊断标准

OSAHS的发病与咽扩张肌的扩张力量、颏舌肌、吸气、呼气肌肉不协调有关[10]。有学者认为是由睡眠中咽腔的部分或完全分离引起的[11]，也有研究表明发病与过长的软腭、舌扁桃体肥大、过多的咽黏膜有关[12]。诊断标准[13]：主要根据病史、体征和多导睡眠图(polysomnography，PSG)监测结果。临床上有典型的夜间睡眠时打鼾伴呼吸暂停、白天过度嗜睡等症状，查体可见上气道任何部位的狭窄及阻塞，暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)＞5次/h者可诊断OSAHS；对于日间嗜睡不明显者，AHI≥10次/h或AHI≥5/h，存在认知功能障碍、高血压、冠心病、脑血管疾病、糖尿病和失眠等1项或1项以上OSAHS合并症者也可确立诊断。根据AHI和夜间血氧饱和度(SaO2)将其分为轻、中、重度，以AHI作为主要判断标准：轻度，AHI在5～15次/h之间；中度，AHI在15～30次/h之间；重度，AHI大于30次/h。

2 OSAHS的脑结构研究

2.1 OSAHS的VBM技术研究

VBM技术是一种全自动化、客观进行全脑形态分析的技术，能够定量和全面地评估大脑结构差异[14]。此技术已经广泛地应用于研究多种疾病导致的脑形态学改变[15]。

Yaouhi等[16]研究发现，OSAHS患者大脑的额叶和颞顶枕叶皮质、丘脑、海马、基底节区、小脑部分区域的灰质减少，且主要位于右侧，虽然这些患者仅存在轻微的记忆及运动障碍，但是大脑灰质密度及代谢已经发生了有意义的改变，这些变化可能会造成认知和代偿机制作用的下降。Macey等[17]发现OSAHS患者的灰质丢失区包括额叶、颞叶、顶叶皮层、前扣带、海马以及小脑，而且大部分区域是单侧丢失，这些灰质减少的区域与上呼吸道运动调节及认知功能有关，这些学者认为灰质减少的原因可能是由于呼吸暂停等症状，而且在发病前大脑内可能已经存在的一些异常会造成患者的各种生理紊乱。Torelli等[18]对患者组做了VBM分析及神经心理学测试，发现右侧海马，左右尾状核的体积较正常组缩小，这些差异在控制了高血压、糖尿病等合并症后仍存在；运用VBM技术分析后，发现双侧海马及颞叶部分区域灰质减少，这些研究表明中、重度患者的认知会有一定程度的损害，且独立于心血管并发症，主要表现为执行功能与言语记忆的下降，对病例分析后，发现言语记忆和海马体积有着很强的关联性。这些记忆以及执行功能损害的结论与之前的一些研究者的结论一致[19-21]。Canessa等[22]对患者治疗前后均进行了研究，在治疗前，患者的认知区域有一定的损害，且这些损伤与左侧海马、左后顶叶皮质以及右额上回的灰质体积减少有关，治疗后，记忆力、注意力、执行功能均有改善，且和海马、额叶的灰质体积增加呈正相关。此研究充分证实了尽早治疗的重要性。也有一些学者研究有着不同的结论。O'Donoghue等[23]对病例组与正常组进行对比，没有发现灰质的改变，双侧海马、颞叶及全脑容积也没有变化；治疗后，灰质的密度及容积也没有变化，但是整个大脑容积轻微的减少；在研究期间，所有的设计元素都最大化病例组与正常对照组之间的敏感性，然而只有很小的无意义灰质体积的变化。Joo等[24]研究也发现灰质体积无明显变化，而一些区域的灰质浓度有改变，包括双侧颞中回和颞下回等，这些变化可能会导致记忆障碍、情感和心血管功能障碍、执行功能障碍和自主呼吸控制障碍。该研究者提出，夜间频繁的低氧血症和高碳酸血症导致血管舒张并干扰患者大脑的自动调节，因此脑容积的变化可能被脑血流量以及大脑水含量的增多掩盖，所以可能由于这个原因，未发现脑灰质体积的改变。Torelli等[18]还发现位于右侧颞叶的两个区域有着白质体积的减少。

2.2 OSAHS的DTI技术研究

DTI的相关参数包括各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、轴向扩散系数(axialdiffusivity，AD)、平行扩散系数(radialdiffusivity，RD)、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)，FA值是反映纤维完整性的一个重要指标。Macey等[25-26]发现OSAHS患者的脑白质的大部分区域FA值减低，包括前、后扣带回皮质等，说明OSAHS患者的脑白质纤维的广泛损伤；另外在对男性、女性OSAHS患者的对比研究中，研究者发现有着性别特异性的区域，女性的FA值减低，在临床表现中，女性较男性更易产生日间嗜睡、焦虑和抑郁等症状。曹岂溱[27]研究也发现OSAHS的许多脑区的FA值减低，且发现髓鞘的变化比轴突更加广泛。Chen等[28]发现OSAHS患者的脑白质部分区域的FA值减低程度和病情的严重程度呈负相关。Castronovo等[29]对OSAHS患者治疗前以及治疗3个月、12个月后分别进行的DTI扫描，发现在治疗前，和认知、情绪及嗜睡有关的脑白质均受损，在治疗3个月后，仅少数区域有所好转，在治疗12个月后，大部分的脑白质恢复。张向前等[30]对OSAHS患者进行的FA及表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值的测量，同样发现脑白质广泛区域的损伤，而ADC值反映的异常区域范围小于FA值反映的异常区域的范围，可以说明FA值对反映脑白质纤维损伤的灵敏性。Xiong等[31]对持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗后的患者进行了DTI的一些指数的分析，发现FA及MD值的变化主要位于外囊、内囊、放射冠、胼胝体等区域，并且认为DTI各项指标反映出来的脑白质的变化可以解释为什么不同OSAHS患者对高强度的CPAP治疗会有不同的反应。

2.3 OSAHS的皮层厚度研究

Joo等[32]研究发现OSAHS患者的岛叶、前扣带回、顶下小叶等区域的皮层厚度变薄。频繁的觉醒可能和前扣带回、顶下小叶的皮质变薄有关；长时间的呼吸暂停和背外侧前额叶区域、岛叶的皮质变薄有关，而视觉记忆和海马旁回、钩回皮质厚度有关。大脑的皮质变薄可能造成了OSAHS患者前额叶的认知功能失调、上气道的感觉运动失调、心血管功能失调。Baril等[33]发现OSAHS患者的部分脑皮质厚度和体积增大，且患者低氧血症的严重程度和左外侧前额叶皮层、右额极、右侧顶叶、左侧后扣带回的体积和厚度增加有关，而呼吸紊乱的严重程度和右侧杏仁核体积有一定的联系，重度的睡眠片段化和右额下回的皮质厚度的增加有关。这些脑区域的变化可能是大脑在缺氧、呼吸紊乱、睡眠片段化等过程中的适应性或损伤性改变。Algin等[34]研究发现OSAHS患者大脑灰质整体减少，双侧眶部、中央旁回等区域的皮质厚度变薄，且这些有变化的大脑区域中的大部分，体积和皮质厚度的改变都是单侧。Dalmases等[35]对OSAHS患者的CPAP疗效进行了研究，发现经CPAP治疗的患者，皮质厚度较保守治疗患者皮质变薄率明显下降。

从VBM、DTI及皮层厚度技术对OSAHS患者的研究中，可以了解到OSAHS患者的脑结构较正常人有一定的不同；在这些结构发生改变的脑区域中，有些是单侧，也有部分是双侧均发生改变，这些单、双侧的改变，是发病前就已经形成，从而促进发病，还是在OSAHS形成过程中，低氧血症、频繁觉醒、睡眠片段化等因素对大脑的频繁的刺激，逐渐导致结构发生改变，因果关系有待进一步的研究。患者的部分脑区灰质体积减少，微结构完整性降低，皮层厚度变薄，和这些区域相关的认知、执行、记忆等功能也在患者的临床症状中体现出来，由此可以认为脑结构的改变造成了患者的诸多功能的改变。

3 OSAHS的rs-fMRI研究

fMRI是分析不同个体对反应抑制的功能表现的一种有价值的工具[36]。静脉血液中的顺磁性的脱氧血红蛋白是MRI的天然对比剂，MRI梯度回波序列中，血液中脱氧血红蛋白可以改变血管周围水分子的质子信号，血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)信号即由此产生[37]，进一步说，脱氧血红蛋白是顺磁性物质，可降低磁共振信号强度，氧合血红蛋白是抗磁性物质，可增强磁共振信号强度，脑组织血流量改变，脱氧血红蛋白和氧合血红蛋白的含量发生改变，对磁共振信号会产生一定的影响，BOLD效应即基于此基础，由此可知BOLD信号反映脑组织血氧水平、脑组织血流量(cerebral blood flow，CBF)及脑组织血容量(cerebral blood volume，CBV)、脑组织的代谢有无变化；反之，如果脑组织由于疾病或其他原因的影响，大脑代谢、脑组织CBF和CBV、血氧水平与正常时不同，BOLD信号可能会发生一定的变化，BOLD信号即rs-fMRI的基础。近些年来，有一些学者运用不同的fMRI技术方法研究了OSAHS患者的脑功能改变。

3.1 OSAHS的局部一致性(ReHo)研究

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是通过计算肯德尔系数来反映脑组织活动同步性的一种技术，这种方法可以更好地反映全脑的活动状态。ReHo增高提示局部脑区一致性增加，ReHo减低提示局部脑区一致性减低。陈婷等[38]研究发现OSAHS患者ReHo值增加的脑区包括双侧小脑后叶、右侧脑干、右侧枕叶、左侧基底节区及左侧颞叶，ReHo减低区包括右侧额中回、右侧顶下小叶、双侧额上回；且其研究分析后，发现右侧额中回和双侧小脑后叶的ReHo值的改变与OSAHS患者的神经功能改变可能有着一定的联系，如额叶和顶下小叶与注意力有关，额叶也和长期记忆力有关，脑干和上呼吸道肌肉的协调有关，枕叶、颞叶与视觉、听觉有关。张泉[39]得出OSAHS患者的ReHo值增高区主要位于和感觉运动有关的脑区，包括右侧小脑半球、海马旁回等7个区域，ReHo值减低区主要位于和认知相关的脑区，包括左侧颞下回、双侧小脑半球等5个区域；这些ReHo值的改变和日间嗜睡及夜间缺氧程度呈显著的相关性。穆新暖等[40]对OSAHS患者治疗前后均进行了研究，发现治疗前患者的右侧额中回等脑区的ReHo值减低，治疗后右侧颞下回等脑区的ReHo值明显增高，表明OSAHS患者进行治疗后，脑功能异常的区域可有一定的改善，但是否可以完全恢复还有待研究。Santarnecchi等[41]研究发现了OSA患者大脑皮质和皮质下有着异常连接，提示大脑半球的连接平衡的整体重排，伴随着右侧颞叶、顶叶和额叶的局部一致性的减低；而双侧丘脑和体感/运动皮层的一致性增加，可能是由于对在夜间呼吸暂停发作期间睡眠-觉醒转换的异常的代偿性适应。Peng等[42]发现与健康对照组相比，患者组的右侧小脑后叶等5个区域ReHo值增高；而右额内侧回等5个区域ReHo减低；右侧楔前叶和角回的一些区域的ReHo值的减低和睡眠时间呈负相关，右侧小脑后叶和右扣带回的ReHo值的增高分别和3期睡眠、快动眼睡眠时间百分比呈显著正相关。

3.2 OSAHS的低频振幅(ALFF)研究

低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)也是一种数据分析方法，反映大脑神经元的自发活动，ALFF值增高，反映神经元的自发活动的增强。张泉[39]研究发现OSAHS患者ALFF值升高区域包括右侧海马旁回等10个区域，这些脑区主要和感觉运动有关；ALFF减低的区域包括双侧前额叶、后扣带和楔前叶，这些脑区主要和认知相关；在研究中，ALFF值和爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)评分呈负相关，提示楔前叶功能损害和日间的嗜睡程度有关。穆新暖等[40]研究发现患者组在治疗前右侧岛叶等脑区的ALFF值减低，治疗后与治疗前相比，右侧小脑半球的ALFF值明显增高，论证了OSAHS患者尽早治疗的重要性。

3.3 OSAHS的脑网络研究

大脑是一个复杂的系统，其内各个区域功能并不是独立的，而是相互连接共同完成不同的功能，且大脑在静息状态下不完全静止，仍有着特殊的活动，存在静息态网络，如默认网络、视觉、听觉网络等，若受到外界环境的刺激，组成这些网络的脑区受到影响，这些脑网络的完整性就会有一定的改变。

Zhang等[43]发现内侧前额叶皮质、双侧背外侧前额叶皮层、左侧中央前回的功能连接(functional connectivity，FC)值减低；右侧后扣带回皮质的FC值增加，他们认为OSAHS影响最多的是认知和感觉运动相关脑网络，而这些相关网络可能会损伤患者的认知和运动功能。有学者对默认网络进行了更具体的研究，发现右侧海马和后扣带回皮层，内侧前额叶皮层和左颞叶内侧的功能连接减低，同时这些研究者发现右侧海马与左颞叶内侧的功能连接强度与快动眼时期呈正相关，而后扣带回皮层和右侧海马的连接强度与延迟记忆呈负相关[44-45]。Zhang等[46]基于种子点研究中，发现右侧岛叶和默认网络的连接中断，且这种异常的连接和患者病情的严重程度有关；研究者还发现右侧岛叶和后扣带回皮质的连接也是减低的，这些减低和患者的抑郁状态及工作记忆下降有关。Park等[47-48]基于感兴趣区和基于全脑研究发现岛叶与额叶，顶叶，扣带回，颞叶，边缘皮质，基底节，丘脑，枕叶，小脑，脑干等区域的功能连接有变化，而且发现岛叶皮层的功能连接和认知及心理因素有关。Tahmasian等[49]认为岛叶皮层的功能连接的变化会导致自主性、情感、感觉、认知功能障碍。还有学者研究发现岛叶是凸显网络的一个重要节点[50]，而凸显网络在情感刺激的检测和筛选中起着重要的作用。Taylor等[51]发现凸显网络和大脑的其他区域没有发现有意义的功能连接加强，凸显网络的连接强度与嗜睡评分之间也没有相关性。在以上的功能连接变化的区域中，内侧前额叶皮层在静息态下基础代谢率最高，其和自省活动有关[52]；而背外侧前额叶皮层和额顶网络分别影响集中注意力和自我计划[53]。Dalmases等[35]和Spreng等[53]将CPAP治疗和保守治疗进行了对比，认为认知功能和DMN中的功能连接没有必然的联系，且发现CPAP治疗可以增加默认网络的连接。Li等[54]用程度中心性(degree centrality，DC)测量方法，发现OSAHS患者的左侧枕中回等区域的DC值减低，而右侧眶额叶皮质等区域的DC值增大。后扣带回皮质和左额上回的DC值和患者的认知量表得分呈正相关；左侧枕中回和双侧顶下小叶和患者的呼吸暂停低通气指数以及觉醒指数呈负相关。一些研究者从拓扑性质方面进行了研究，发现了患者的小世界脑网络的拓扑结构发生了变化，且患者的一些脑功能连接的完整性较正常人降低，这些变化可能是此疾病发展的神经病理学机制[55-56]。充分说明OSA患者的脑网络连接的不完整性。对OSA的认知等功能障碍提供了新的层面上的解释。

不同的脑功能技术的研究，说明了OSAHS患者的脑功能的改变，ReHo、ALFF值的增高，说明了大脑对低氧血症等因素刺激的代偿性改变，降低反映了大脑的失代偿性。脑网络的参数值的减低反映了大脑的整体或部分网络连接的完整性的降低。从这些研究中，可以更精确地了解OSAHS的一些临床症状和大脑功能改变的相关性，如右侧小脑后叶和右扣带回的ReHo值的增高分别和3期睡眠、快动眼睡眠时间百分比呈显著正相关，左侧颞下回等区域ReHo值的改变和日间嗜睡及夜间缺氧程度的相关性等。更进一步地从神经影像学机制解释了OSAHS。

4 结论

大脑是对缺氧极其敏感的一个器官，在外界低氧等刺激下，大脑也可以对自身结构和功能进行修饰，来适应周围环境的改变，而如果长时间频繁的刺激，将会造成难以恢复的改变。而OSAHS的病程最重要的一个特点，即为缺氧，由此可知，患者发病后的改变，不仅仅为临床症状上的认知改变、嗜睡及情绪改变等，大脑的体积、微结构及功能的改变也是很重要的一部分。正如上述研究者们的发现，OSAHS患者的脑结构及功能均有着不同程度的改变，这种改变会影响患者的认知、执行等诸多功能。有些学者研究OSAHS在进行治疗后，一些区域的脑功能的异常改变会好转减轻，足以说明尽早治疗的重要性。然而，上述各学者的研究结果有着一定的不同，原因可能由于运用的VBM技术的处理方式不同，例如O'Donoghue等[23]使用最优化的VBM技术，或者分析方法的不同，例如有的学者运用全脑分析方法，而有些学者则选用感兴趣区进行分析。RsfMRI比起任务态，更加的方便，可重复，多次操作，且无创，受试者不用进行复杂的任务，而在后处理、分析的过程中，结果可能会由于处理软件的不同而有所偏差，人为主观因素也可能影响到最后的结论。总之，OSAHS患者的脑结构及静息态脑功能的研究对临床的诊断和治疗还是有很大的意义，随着设备及分析软件的发展，OSAHS的神经影像学机制会更加的精确、完善。

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