金刚烷类化合物的主要生物活性研究进展

张丽慧， 杨洋， 王正



金刚烷类化合物的主要生物活性研究进展

张丽慧1， 杨洋1， 王正2

（1. 铜仁职业技术学院， 贵州 铜仁 554300； 2. 烟台万润精细化工，山东 烟台 264006）

金刚烷类化合物是常见的一类医药化工原料。本文简单介绍了金刚烷的分子结构、理化性质、及其主要用途，主要介绍几了金刚烷类化合物的几种生物活性，对近年来具有的各种生物活性的金刚烷类化合物的相关文献进行综述。

金刚烷; 生物活性; 研究进展

金刚烷 (Adamantane，简写为 ADM )，分子式为 C10H16，属于烃类家族中的成员之一，其结构如图1所示，其结构中由十个碳原子构成环状的四面体结构，整个体系周正对称，且高度稳定，呈笼状，它的基本碳骨架类似于金刚石的一个晶格的结构，金刚烷分子中的碳碳键之间的夹角为 109.5°，碳碳键的键长为 0.154 nm，键长与金刚石也比较接近，所以人们称之为金刚烷[1]。1933年，捷克的 Landa最早从石油中提炼出金刚烷，1941年通过全合成最终确定其结构[2-3]。金刚烷的用途主要包括表面活性剂、杀虫剂、催化剂等[4]。由于金刚烷独特的结构，使得金刚烷在物理化学性质方面表现得也比较突出，金刚烷表现出无毒性的性质，因此可以用来提高主要化合物的药理活性，通过加入脂溶性比较好的金刚烷基团能够很大程度上增加相应化合物的膜通透性，进而能够使得化合物的生物活性大大提高[5-7]。因此，将金刚烷基团引入到其他化合物分子结构中，常常会增强该化合物的生物活性。

图1 金刚烷结构示意图

1 金刚烷类化合物抗病毒方面的作用

金刚烷胺是最早用于治疗流感病毒的药物，美国在1966年将该药物其确立为抗流感病毒药物。并在1976年将该预防药正式更改确认为治疗药。金刚烷胺属于离子通道M2阻滞剂类药物，它的主要作用是能够影响病毒处于早期阶段的复制。它的作用原理是通过阻断或者抑制宿主细胞内是RNA病毒，使其发生脱壳。具体的过程是病毒在复制的过程中，通过蛋白水解酶的作用，使得血凝素裂解开，再通过酸化过程打开血凝素，最后完成病毒的复制，而作为抗病毒药物的金刚烷胺能使得酸化作用得以停止，最终得以抑制病毒的复制[8]。金刚烷类化合物除了能够抵抗抗流感病毒外，对其它的病毒也有较好的效果，例如，1976年在德国上市的抗疱疹病毒盐酸曲金刚胺如图2，临床主要用于抑制单纯疱疹病毒复制[9]，该药物是德国麦氏大药厂生产的一种新型抗单纯疱疹病毒药物，它能够使DNA和RNA病毒都失活，并且能够抑制Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒的生长繁殖，盐酸曲金刚胺药物的作用原理是通过抑制HSV(单纯疱疹病毒)诱导的细胞病变，以及同时阻断HSV细胞表面的吸收，最终达到抑制病毒复制的目的。因此，可以看出盐酸曲金刚胺药物能有效的治疗单纯疱疹病毒引起的疾病。

图2 盐酸曲金刚胺结构图

2 抗肿瘤作用

自从1960年金刚烷出现在抗病毒和抗帕金森病的药物中，金刚烷引起了众多科学家的关注，在人们深入研究的结果下，科学家们合成了大量的金刚烷类化合物，近年来，人们通过研究发现，金刚烷类化合物同样具有抗肿瘤的生物活性。

文献报道如图3在类维生素 A 分子上引入金刚烷基团之后得到的新化合物对于许多类维生素A不起作用的肿瘤细胞都起到了很好的抑制作用[10-11]，在临床前实验中发现，新得到的化合物通过体外实验显示：对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H460的抑制作用也比较明显，IC50 = 0.20 μM[12-14]，并且，在与其它抗肿瘤药物联合用药时，它表现出了很好的协同作用[21-22]。然而，尽管该化合物有很好的抗肿瘤活性，但是它的药代动力学实验并不是很让人满意，生物利用度也不高。

图3 含有金刚烷结构的类维生素A结图

3 抗帕金森氏综合征的作用

帕金森病( Parkinson disease，PD)，又称震颤麻痹，由英国医生Jame Parkinson 在1817年首先详细描述的。帕金森病在中老年人中比较常见，作为一种运动障碍疾病，临床上主要表现包括行动比较迟缓、静止性震颤、肌强直等等。金刚烷胺是N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂，常用于症状表现为非震颤的轻、中度运动不能和强直的帕金森氏综合征患者的短期治疗。

图4 美金刚的结构图

美金刚（1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐）目前已经在德国、澳大利亚、韩国和巴基斯坦上市，可延缓兴奋性神经递质谷氨酸盐的释放，是首个用于治疗晚期阿尔茨海默氏病的NMDA拮抗剂[15-17]，具有使用剂量小和毒副作用少的优点。由此可以看出金刚烷胺能够改善帕金森患者的震颤及运动障碍等症状，帮助患者改善他们的身体状况。

4 结束语

综上所述，金刚烷作为一种医药化工原料。由于其分子结构、理化性质的特点，使得它的用途比较广泛，尤其是金刚烷类化合物在抗病毒，抗肿瘤以及抗帕金森综合症方面表现出了比较好的生物活性，因此金刚烷类化合物是一类非常有潜力的生物活性化合物，它在其它方面的生物活性更加值得我们去发现。

[1] 孙爱春. 金刚烷的化学［J］. 浙江师大学报 (自然科学版). 1994, 17 (2): 51-5.

[2] 高冶，苏晓明，王艳，等. 金刚烷的应用开发［J］. 化工新型材料, 2004, 32 (12): 32-35.

[3] 王兰芬.下一代的精细化工原料一金刚烷[J].化工进展，1988 (3): 44-46.

[4] VESNA P P，ＲOSANA Ｒ，BISEＲKA P，et al． An efficient synthesis of novel adamantane β-amino acid: 2-( adamant-2-yl)-3- aminopropanoic acid [J] ．Croat Chem．Acta，2012，85( 4) : 419- 423．

[5] BODOＲ N，EL-KOUSSI A A，KANO M，et al． Soft drugs．7． Soft β-blockers for systemic and ophthalmic use [J] ．J .Med.Chem．1988 (8): 1651-1656.

[6] LIN A J, LEE M, KLAYMAN D L. Antimalarial activity of new water-soluble dihydroartemisinin derivatives Stereo specificity of the ether side Chain [J] . J．Med．Chem.1989，32 (6): 1249-1252.

[7] Hayden FC. Amantadine and rimantadine-clinical aspects in Richman DD[J].Antiviral Resistane. Chichester,1996:59-77.

[8] Somantadine [DB/OL]. Pharmaparojects V4, 2003.

[9]Chawla PS, Kochar MS. What ’s new in clinicalpharmacology and therapeutics [J]. Wisconsin Med J, 2006, 105: 24 - 29.

[10]Zhang JT. Pathogenesis and therapeutic strategies of senior dementia [J]. Acta Pharm Sin, 2000, 35: 635- 640.

[11]Gortelmeyer R, Erbler H. Memantine in the treatment of mild to moderate dementia syndrome. A double-blind place-controlled study[J]. Arzneim-Forsch,1992,42(7):904-913.

[12]Garattini, E.; Giannì, M.; Terao, M. Curr. Pharm. Des. 2004, 10, 433.

[13] Farhana, L.; Dawson, M. I.; Xia, Z.; Aboukameel, et al. J. A. Mol. Cancer Ther. 2010, 9, 2903.

[14]Zuco, V.; Zanchi, C.; Lanzi, C.; Beretta, G. L.; Supino, R.; Pisano, C.; et al.2005, 7, 667.

[15] Valli, C.; Paroni, G.; Di Francesco, A. M.; Riccardi, R.; et al. 2008, 7, 2941.

[16]Zuco, V.; Benedetti, V.; De Cesare, M.; Zunino, F. Int. J. Cancer 2010, 126, 1246.

[17]Zanchi, C.; Zuco, V.; Lanzi, C.; Supino, R.; Zunino, F. Cancer Res. 2005, 65, 2364.

Research Progress of Main Biological Activities of Adamantane Compounds

1,1,2

（1. Tongren Polytechnic College, Guizhou Tongren 554300，China; 2.Valiant Fine Chemicals Company, Shandong Yantai 264006，China）

Adamantane compounds are a kind of common chemical raw materials. In this paper, molecular structure, physicochemical properties and main application of adamantane compounds were simply introduced, several biological activities of adamantane compounds were mainly discussed, the related literatures about adamantane compounds with various biological activities in recent years were reviewed.

adamantane; biological activity; research progress

TQ 201

A

1004-0935（2017）04-0405-03

2017-01-10

张丽慧（1986-）， 女，土家族，讲师，硕士研究生，贵州省铜仁市人，2013 年毕业于辽宁大学药物化学专业，研究方向：从事小 分子药物合成及药学教学相关工作。