芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者骨密度影响临床研究*

李 旭，邹文静，韩丕华，郑 琪，刘 丹△

1.西安交通大学医学院附属陕西省肿瘤医院内一科(西安 710061),2.西安市第五医院 (西安 710082)，3.西安交通大学医学院附属陕西省肿瘤医院乳腺外科(西安 710061)

芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者骨密度影响临床研究*

李 旭1，邹文静2，韩丕华3，郑 琪1，刘 丹2△

1.西安交通大学医学院附属陕西省肿瘤医院内一科(西安 710061),2.西安市第五医院 (西安 710082)，3.西安交通大学医学院附属陕西省肿瘤医院乳腺外科(西安 710061)

目的:旨在评价绝经后乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂对骨密度的影响。方法：收集绝经后乳腺癌患者90例，其中60例使用芳香化酶抑制剂内分泌治疗，同期匹配30例对照组未进行芳香化酶抑制剂治疗。通过双能X线骨密度仪对90例患者进行腰椎、左侧股骨颈的骨密度测定，并进行对比分析。结果：治疗组患者腰椎、左股骨颈的骨密度均显著低于对照组。治疗组有40 例( 66.7% ) 被诊断为骨量减少，15例( 25.0% ) 被诊断为骨质疏松；对照组有16 例( 53.3% ) 被诊断为骨量减少，5例( 16.7% ) 被诊断为骨质疏松。治疗组骨质疏松、骨量减少发生率高于对照组，两组间比较有统计学差异。结论：使用芳香化酶抑制剂治疗影响乳腺癌患者的骨密度，加重乳腺癌患者骨量减少、骨质疏松的发生。对绝经后使用芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者，应监测骨密度并进行预防性骨质疏松治疗。

统计显示，乳腺癌已高居我国女性恶性肿瘤的发病率第1位，且发病率仍呈上升趋势。近年来，乳腺癌的诊断和治疗取得了非常大的进展，患者生存率有了很大提高。其中使用芳香化酶抑制剂作为绝经后雌孕激素受体阳性乳腺癌患者重要的治疗方法，对改善患者生存时间有非常确切的疗效[1]。但是同时也影响患者的骨密度，增加骨质疏松的发生风险[2-3]。

对象和方法

1 研究对象 收集2012年1 月至2015 年12 月期间在陕西省肿瘤医院收治的绝经后乳腺癌患者90例，所有患者均为病理诊断证实，治疗期间接受双能X线骨密度仪检测腰椎和股骨颈的骨密度测定。其中治疗组60例为雌激素受体阳性，并接受2年以上芳香化酶抑制剂治疗的患者，对照组为30例年龄匹配、雌激素受体阴性并未接受芳香化酶抑制剂治疗的患者，研究对象均为汉族。排除标准：① 接受芳香化酶抑制剂治疗2年内出现病情进展的患者；② 进行药物卵巢去势联合芳香化酶抑制剂治疗的患者；③ 有退行性关节、骨质疏松病史或骨折史；④ 存在第二原发恶性肿瘤。

2 双能X线骨密度测试 骨密度采用美国GE公司生产的Lunar-Prodigy 骨密度骨密度仪( GE Lunar，Madison，WI，USA)进行测定，检测位置为患者腰椎(L1-L4) 、股骨颈( Femoralneck，FN) 的骨密度，单位为g/cm2。操作人员均经过规范培训，力争排除或降低测定时的人工误差及技术问题，定期用标准骨模型校准机器对仪器进行检测，使变异系数<2.0%。

3 骨质疏松诊断标准 骨密度低于同性别峰值骨密度平均值的2.5个标准差(即T值≤-2．5)诊断为骨质疏松，-2.5-1.0为正常。

结 果

1 骨密度值 治疗组患者腰椎和股骨颈2个部位的骨密度均低于对照组，结果存在统计学差异(P<0.05) ，见表1。

表1 两组患者腰椎骨密度的比较

注：与腰椎对照组比较，*P=0.0095;与股骨颈对照组比较，∆P=0.0133

2 骨状态变化情况 两组乳腺癌患者大多数出现骨量减少和骨质疏松，其中治疗组患者骨量减少40例(66.7%)，对照组16例(53.3%)；治疗组骨质疏松15例(25.0%)，对照组5例(16.7%)。结果两组分别比较差异有统计学意义(P< 0. 05)，见表2。

表2 两组患者骨质疏松与骨理减少发生率比较[例(%)]

讨 论

人体骨代谢及骨密度受到多种因素的影响，如年龄、营养膳食、激素水平、生理状态、生活方式、遗传、职业、身高、体重等。骨质代谢是成骨细胞骨形成作用和破骨细胞骨吸收作用的动态平衡。目前研究发现雌激素受体在成骨细胞和破骨细胞中均有存在，当雌激素分别于成骨细胞或破骨细胞的雌激素受体结合则表现出不同的骨质代谢反应，如与成骨细胞内的雌激素结合，则会促使胶原酶分泌、细胞因子、生长因子释放引起骨重建，如果与破骨细胞内的雌激素结合，则会抑制溶酶体酶的活性，导致骨质吸收受到抑制。绝经后女性体内雌激素水平下降，成骨细胞活性下降，破骨细胞重吸收功能增强，成骨细胞与破骨细胞的动态平衡被破坏，引起骨量减少，骨密度下降，最终导致骨质疏松。研究显示，自然绝经女性的骨密度每年下降约1.9%左右[4]。绝经后女性较绝经前女性的骨质疏松绝发生率明显升高[5]。绝经后乳腺癌患者由于治疗的影响，与健康绝经后女性比较，骨丢失加快，出现骨折的风险进一步增加[6]。

乳腺癌的内分泌治疗在乳腺癌的综合治疗中起着非常重要的作用,对于绝经后乳腺癌，芳香化酶抑制剂因其确切的治疗效果，在内分泌治疗中作用已被大家公认，已经逐渐取代他莫昔芬的地位。但长期使用芳香化酶抑制剂会引起绝经后乳腺癌患者的雌激素水平明显下降，导致骨代谢受到影响，增加骨丢失。ATAC研究中一个纳入108 例绝经后乳腺癌患者的亚组分析显示，5年阿那曲唑的内分泌治疗是患者的腰椎骨和髋骨密度分别较少了6.08%和7.24%，5年他莫昔芬则使患者的腰椎和髋骨的骨密度分别增加了2.77%和0.74%[7]。邢岩等[8]对203例绝经后乳腺癌妇女进行研究，其中接受芳香化酶抑制剂治疗的103例乳腺癌患者较同龄100例未接受治疗的患者更易出现骨量减少、骨质疏松。张思伟等[9]等观察47例应用芳香化酶抑制剂和47例同年龄段非芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌患者，结果显示芳香化酶抑制剂组腰椎骨密度较对照组明显降低,左侧整体髋骨密度也较对照组显著降低，治疗组患者骨量减少和骨质疏松的发生率均高于对照组，但差异无统计学意义。我们研究发现，芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者的骨密度具有负面影响，可加重患者骨量减少和骨质疏松发生，同对照组比较存在统计学差异。为什么我们的的骨量减少和骨质疏松同对照组对比有统计学差异，部分研究没有统计学差异，我们认为可能同我们研究观察时间长有关，随着年龄的增加及芳香化酶抑制剂的持续应用，可能更容易出现统计学上的差异。

总之，使用芳香化酶抑制剂进行治疗可影响绝经后乳腺癌患者的骨密度，导致骨量减少，骨质疏松发生。目前国内绝经后乳腺癌内分泌治疗指南推荐在进行使用芳香化酶抑制剂的患者应进行基线评估BMD 及发生骨质疏松的危险因素，给予补充钙剂及维生素D；部分中危和高危患者应定期检测BMD以及接受双磷酸盐治疗；以上措施对降低骨质疏松和骨折的风险，提高乳腺癌患者的生存质量，延长生存期有重要的临床意义。

[1] 中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组.中国乳腺癌内分泌治疗专家共识2015年版[J].中国癌症杂志，2015，25(9)：755-760.

[2] Meredith MR, Patrick N, Anita GH,etal. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptorpositive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(12): 1101-1108.

[3] Lipton A,Smith MR, Ellis GK,etal. Treatment-induced bone loss and fractures in cancer patients undergoing hormone ablation therapy: Efficacy and denosumab[J]. Clin Med Insights Oncol,2011,6(2):287-303.

[4] Servitja S，Nogues X，Prieto Alhambra D，etal．Bone health in a prospective cohoa of postmenopausal women receiving aromatase inhibitors for early breast cancer[J]．Breast，2012，21(1)：95-101.

[5] 王 民,王栋琪,谢冰华,等.绝经期妇女骨质疏松症与骨关节炎相关性临床分析[J].陕西医学杂志,2003,32(6):555.

[6] 王 琴,张 频. 乳腺癌治疗对骨质的影响及防治策略[J].癌症进展,2015,13(1)：24-29.

[7] Cuzick J,Sestak I,Baum M,etal.Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early stage breast cancer:10-year analysis of ATAC trial [J].Lancet Oncol,2010,11(2):1135-41.

[8] 邢 岩,赵晋华,金文雅,等. 芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者的骨密度影响[J]. 中国骨质疏松杂志,2011,17(12):1045-1047.

[9] 张思伟,王毅明,杨晓敏. 芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者的骨量影响[J]. 实用医学影像杂志,2009,17(12):333-335.

(收稿：2016-04-11)

*陕西省卫生和计划生育委员会科研项目(2014D15)

乳腺肿瘤/治疗 芳香酶抑制剂/治疗应用 骨密度 骨质疏松，绝经后/药物疗法

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.03.045

△通讯作者