Tim-3介导的免疫调节在类风湿性关节炎中的研究进展

刘国印综述，冷楠楠，陈建民 审校

·综 述·

Tim-3介导的免疫调节在类风湿性关节炎中的研究进展

刘国印综述，冷楠楠，陈建民 审校

T细胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3(Tim-3)是负性免疫调节信号，视机体免疫状态的不同而被激活或被抑制，作为类风湿性关节炎(RA)的治疗靶点具有独特优越性。综合最新研究进展，将Tim-3诱导RA的发病机制总结为：在RA活动期，Tim-3持续高表达发挥负向免疫调控作用，从而防止病情的进一步加重。然而，Tim-3的持续高表达能够促进以T细胞为主的免疫细胞功能衰竭，引起免疫耐受紊乱，导致免疫应答增强，增强的免疫应答反应会进一步促进Tim3的高表达，如此恶性循环，最终促进或加重RA的病情进展。文章就Tim-3介导的免疫调节及其靶向治疗在RA发展过程中的作用进行综述。

免疫哨卡，免疫调节；靶向治疗；类风湿性关节炎；免疫治疗；免疫耐受

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以慢性、多发性、进行性、侵袭性多关节炎症为特征，可引起肢体严重畸形并造成人类丧失劳动力和致残的典型自身免疫性疾病，其病程和病情因不同个体而有所差异。RA的发生是复杂的网络调控系统，是涉及辅助性T细胞1(Thl)/Th2细胞平衡、细胞凋亡、性激素、原癌基因以及多种细胞因子和免疫活性物质的复杂过程，各因素间相互作用，相互交织在错综复杂的信号通路中[1]。RA至今尚无特效的疗法，治疗方案仍停留在缓解症状和控制炎症反应、修复受损关节以减轻疼痛并恢复关节功能的水平。尽管针对免疫细胞、炎症因子和细胞因子等的治疗对缓解RA病情已取得一定成效，但国内外有关RA发病机制的复杂性和治疗的多向性问题仍未解决，其理论一直处于发展中阶段，迄今尚未有定论[1-4]。RA患者的临床表现还存在异同性，无论是病情进展程度抑或治疗和预后效果均有所不同。但是，学术界一致认为免疫系统紊乱造成的T细胞功能失调在激活和促进此类疾病的自身免疫反应中的起着举足轻重的作用，且在其预后、转归中发挥着不容忽视、甚至是决定性的作用[2-5]。

1 T淋巴细胞在RA发病中的作用

在RA的病因学及发病机制中重视T细胞的作用被视为是认识RA这种顽症的里程碑。众多研究表明，在RA发病过程中均出现T细胞的明显渗透，T细胞介导的免疫反应异常是RA的主要发病机制，RA实质上是一种T细胞介导的关节炎症[5-8]。

ThO 细胞在RA发病机制中起着非常重要的作用。初始ThO细胞接受不同抗原的刺激，主要分化为Thl和Th2这两种功能不同的效应细胞。Thl细胞分泌白介素-2(Interleukin 2, IL-2)、γ干扰素(Interferon γ, IFN-γ)、肿瘤坏死因子β(tumor necrosis factor β, TNF-β)等细胞因子，参与细胞免疫，介导胞内免疫应答。而Th2细胞分泌IL-13、IL-10、IL-5和IL-4等，刺激B细胞增殖并产生抗体，参与体液免疫，介导胞外免疫应答。Thl和Th2细胞针对特异性刺激的病理学效应也迥然不同。Thl细胞与迟发型超敏反应和I型糖尿病、RA等器官特异性自身免疫性疾病有关，而Th2细胞则与变应性疾病及哮喘的发病相关。Thl和Th2亚群的分化方向与T细胞所处的环境和刺激方式有关，如局部微环境、抗原类型和浓度、抗原提呈细胞种类等均可影响Th细胞的分化与相互转换。Thl和Th2细胞还可通过相互交叉调节来互相抑制对方的分化，如来源于Thl细胞的IFN-γ可抑制Th2细胞的增殖，而Th2细胞产生的IL-4则与IL-13等抑制Thl细胞的功能和分化。正常情况下，在机体自身的免疫监视和调控下，Th细胞亚群保持一种相对平衡的状态，限制Thl和Th2细胞亚群的过度表达和致炎活性从而避免对机体自身的损伤。当这种动态平衡被打破，机体就会出现Thl细胞占优势或Th2占优势的Thl/Th2漂移现象，从而引发相应疾病。

RA发病过程中，自身免疫性T细胞被持续活化，长期处于一种高反应状态。RA滑膜组织中滑膜细胞大量增生，淋巴细胞、巨噬细胞等多种炎性细胞浸润。RA的T淋巴细胞中，CD4+T细胞远多于CD8+T细胞。而在CD4+T细胞中，Thl细胞所占比例远高于CD8+T细胞。因此，在RA滑膜组织的免疫反应中主要是Thl细胞发挥作用。Thl细胞可选择性地向病变滑膜组织迁移，促进IFN-γ生成并降低IL-4的分泌，从而加剧关节炎症反应，导致滑膜下层内皮细胞肿胀、内皮小静脉形成等一系列早期病变。此外，针对RA关节液及外周血的相关研究也发现Thl型细胞及促炎性的Thl型细胞因子增加，而Th2型细胞及Th2型细胞因子相对减少，同样存在Thl/Th2细胞失衡。由此可见，T细胞在RA的发生、发展中发挥至关重要的作用。

2 T细胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3(T cells immunoglobulin domain and mucin domain protein-3, Tim-3)的免疫调节作用

Tim-3是近年才发现的T细胞表面的一类分子[9]。Tim基因家族是2001年由McIntire等[10]在小鼠11号染色体Tapr基因座位上发现的，而Tim家族所在的染色体区与自身免疫性疾病和变应性疾病的发生相关。Tim-3不表达于初始T细胞，而是特异性地表达于Th1细胞而不表达于Th2细胞，可作为Thl细胞分化的表面标志[10]。Tim-3并非即刻表达于IFN-γ诱导的Th1细胞表面，而是在体外极化条件下经过两到三次分化才可在Th1细胞表面检测到，这也提示并非所有IFN-γ诱导的细胞均为Tim-3阳性细胞。众多研究证实，Tim-3是一种负性调节分子，参与调节T细胞介导的免疫应答并在适应性免疫与自然免疫中发挥重要作用[10-13]。Tim-3可通过激活Th1细胞，提高巨噬细胞的数量和活性，调节Th1细胞所介导的免疫应答能力并介导细胞免疫耐受。Tim-3与其配体Galectin-9相互作用可削弱Th1细胞介导的免疫应答反应，造成T细胞的衰竭并诱导细胞耐受，特异性诱导Th1细胞凋亡[12-13]。因此，Tim-3可能在Th1/Th2型疾病中扮演重要的角色。研究表明，Tim-3在天然免疫及获得性免疫均具有重要作用，除Thl细胞外，Tim-3还可表达于自然杀伤细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等多种细胞表面，并可调节这些细胞的免疫功效以影响疾病的发展[14-16]。

目前已证实Tim-3可调节Th1免疫反应。在Th1细胞介导的实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)中，阻断Tim-3时可加速EAE疾病的发作，导致小鼠病情明显恶化，严重增加死亡率，出现一种不典型的急性疾病模式，组织学检查提示有大量活化的巨噬细胞浸润吞噬，由此可见，Tim-3可能直接或间接参与巨噬细胞的过度活化[17]。有研究报道，在造成免疫耐受的动物体内，如果注射Tim-3的融合蛋白阻断Tim-3，会造成促炎细胞因子(如IFN-γ、TNF-α)表达的上升并伴有脾淋巴细胞的显著增生，同时，抑制性炎症因子IL-10的表达则较前明显降低[18]。通过类似手段，在EAE实验小鼠模型中给予Tim-3融合蛋白干预情况下也观察到相同现象，且阻断Tim-3后，小鼠体内的IFN-γ水平明显上升并伴有CD4+T细胞的明显增殖。Tim-3通路还与诱导外周免疫耐受有重要关系。研究表明，阻断Tim-3或使用Tim-3基因敲除鼠均可阻止对MHC(主要组织相容性复合体)错配的同种异体移植物的免疫耐受。另有研究报道，Tim-3缺乏可加重肺部炎症反应和实验性自身免疫性糖尿病的病程[18-19]。以上研究表明，Tim-3可抑制Th1型效应细胞反应，而Tim-3缺乏则可加重这种类型的疾病进程。

Tim-3在变态反应性哮喘、自身免疫性疾病、免疫耐受、抗肿瘤免疫中发挥着重要的作用[18, 20-23]。然而，目前关于Tim-3基因的研究主要集中在慢性感染性疾病中(人类免疫缺陷病毒HIV，乙型肝炎病毒HBV等)对于T细胞增殖分化的抑制作用。在慢性HIV感染和慢性HBV感染患者中，Tim-3的表达明显增加，进而抑制T细胞的激活、增殖及细胞因子分泌，引起T细胞在慢性疾病中的免疫功能降低，从而妨碍慢性疾病的治愈并导致疾病的进一步发展。此外，HIV和HCV等病毒感染机体细胞后，Tim-3基因可选择性地通过一系列免疫应答反应来升高Tim-3在HIV和HCV特异性T细胞中的表达，而Tim-3表达上调后的T细胞则表现出细胞因子分泌能力减弱等功能衰竭的趋势。Tim-3引起的T细胞免疫功能下降和衰竭被认为是导致慢性HIV和HCV感染的原因之一。Ngiow等[24]在小鼠黑色素瘤，HIV，HBV感染等研究中发现阻断TIM3信号通路会有效的恢复衰竭CD8+T细胞的功能、控制疾病进程，提示调控TIM3可能会成为一种有效的免疫治疗手段。

现今，Tim-3、细胞毒性T细胞抗原-4(cytotoxic lymphocyte antigen 4,CTLA-4)和程序性死亡受体-1(programmed death 1, PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)均被归类于免疫系统抑制受体家族，被认为是免疫调节的主要信号通路。正常状态下，这些负性免疫调节蛋白分子一方面参与调控免疫平衡，维持对自身抗原的免疫耐受, 确保完成免疫应答，避免自身免疫性疾病的发生；另一方面通过调控外周组织中免疫应答的持续性和强度从而避免过度免疫造成的机体自我损伤。肿瘤的免疫治疗是基于上述理论基础上新兴的治疗手段，并获得了极大进展。CTLA-4抗体Ipilimumab是首个被美国 FDA批准的免疫哨卡靶向治疗药物。多株抗PD-1和 PD-L1 的抗体在国外已进入不同临床前期和临床试验阶段，如抗PD-1抗体Nivolumab、Lambrolizumab、pembrolizumab、AMP-224；抗PD-L1抗体BMS-936559、MPDL320A、MEDI4736、MSB0010718C。其中 Nivolumab、Pembrolizumab、Lambrolizumab和MPDL320A已成功上市。上述药物的相继出现，标志着免疫治疗时代的开始。如今，针对RA的治疗措施仍十分有限，尚无真正基于病因的治疗。因此，寻找针对RA病因和发病机制的干预措施和新的治疗靶点具有重要的临床意义，是目前RA研究的热点和发展趋势。近年来，针对Tim-3、CTLA-4和PD-1/PD-L1这些负性免疫调节蛋白分子的研究和治疗取得飞速发展，引领了科研领域的重大突破，已成为免疫治疗较成功的领域及研究的热点[25-27]。因此，研究Tim-3与存在有Th1/Th2失衡的疾病(如肿瘤、慢性病毒感染、RA及变应性哮喘等)的关系成为当前研究的热点[28-35]。

3 Tim-3的靶向干预在RA免疫治疗中的作用

T细胞衰竭常见于恶性肿瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染患者，这些疾病严重威胁人类的健康，其病因、发病机制、临床表现和治疗方法相当复杂。研究表明，Tim-3参与恶性肿瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染发生发展过程中 CD4+/CD8+T细胞功能的耗竭，从而促进疾病的发生和发展。随着肿瘤、免疫及分子生物学等各学科发展的交叉渗透，针对Tim-3的免疫治疗为这些疾病的治疗带来了新的希望。目前，在以动物实验模拟炎症性疾病的模型中，Tim-3已表现出其强大的潜在治疗效果[28-32, 36-37]。

RA作为一种存在有不同程度Thl偏离的多基因疾病，Tim-3在其发病过程中扮演重要的角色。Chen等[38]从遗传学角度探讨了Tim-3基因多态性与RA易感性的关系，发现Tim-3基因第三外显子4259 T>G多态性与RA的易感性有关，表明Tim-3可能是RA众多易感基因中的一个。但是作为一种多基因病，RA疾病的发生和进展可能是众多基因共同作用的结果，而单个基因尤其是单个位点对其影响微乎其微。因此有必要进一步研究Tim-3其他区域的多态性与RA易感性的关系。

Tim-3在RA患者外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞中的表达水平均明显高于健康对照组，提示Tim-3有可能是通过全身免疫来影响RA疾病的进展[39-44]；此外，Tim-3在RA患者关节液CD4+T细胞和CD8+T细胞中的表达也均明显升高，表明Tim-3在RA患者的局部免疫中可能也发挥着一定作用；此外，在RA患者关节滑液CD4+T细胞和CD8+T细胞中Tim-3的总体表达水平均明显高于其在血液中的总体表达水平，在同一个患者关节滑液CD4+T细胞和CD8+T细胞中Tim-3+细胞的百分比也明显高于自身外周血中的含量，表明Tim-3对RA患者局部免疫的影响可能要大于全身的影响，Tim-3可能通过影响局部免疫(关节液)来影响RA的发展。有文献报道关于Tim-3介导的免疫反应与RA进展的关系，结果显示，外周血和关节滑液CD4+T细胞和CD8+T细胞上Tim-3表达水平皆与患者DAS28分数呈负相关，提示Tim-3介导的局部和全身免疫反应与RA的进展有明显的负性关系[42]。此外，研究还发现，阻断Tim-3可促进CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖的明显增长，并引起促炎细胞因子IFN-γ和TNF-α的显著增长[42]。提示Tim-3在RA发病过程中可通过抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖以及细胞因子的分泌来起到减轻促炎反应的作用。由于RA是由自身免疫细胞对自身抗原产生的非正常免疫反应，即自身免疫系统过度反应导致的慢性免疫病，因此，通过减轻促炎T细胞和自身免疫细胞的过度反应，成为抑制RA病情进展的关键。以上研究表明，Tim-3的上升对T细胞的抑制作用有利于保护RA患者的关节组织并缓解RA的病情。

Tim-3参与调控机体的免疫应答反应和自身免疫耐受，并在自身免疫性疾病中发挥了重要的保护作用，但同时病原微生物和肿瘤细胞利用该免疫调节蛋白分子向淋巴细胞传递抑制信号，引起T细胞功能受损、细胞因子分泌障碍，从而导致机体持续慢性感染和肿瘤逃逸。由此可见，Tim3免疫调节蛋白分子视机体遗传背景、免疫状态和炎症程度的不同而被激活或被抑制，同时在自身免疫性疾病、持续慢性感染和肿瘤疾病发生发展过程中发挥不同的作用和机制。因此，在Tim-3与其他疾病如肿瘤、慢性病毒感染等疾病的研究中，研究人员期望通过抑制Tim-3，从而促进T细胞增殖和功能，以达到预防和杀灭肿瘤和慢性感染细胞的功效。相反，在RA的治疗中，需要加强Tim-3的信号传导以期达到抑制T细胞的功能，进而缓解RA的目的。在未来的研究中，能否利用加强Tim-3的信号传导以达到抑制T细胞的促炎反应，进而治疗RA，将是一个很有意义的方向。

4 结语与展望

Tim-3是一种负向的免疫调节因子，肿瘤和慢性病原体感染主要是由于免疫逃逸和免疫抑制使得抗原难以引发有效的抗肿瘤和抗慢性感染免疫，而RA等自身免疫性疾病则是由于自身免疫耐受的破坏。研究发现，Tim-3在RA患者外周血、关节液和病变组织的T细胞上高表达，而Tim-3分子和功能缺失可导致自身免疫性疾病的进展[39-41]。然而，在RA的不同进展阶段均存在表达Tim-3分子的活化T细胞，这些T细胞可能不受Tim-3信号的负性调控，因此，Tim-3+自身反应性T细胞免疫逃逸和免疫耐受的确切机制一直是亟待解决的问题。Tim-3诱导性表达于活化免疫细胞中，当抗原清除，免疫应答结束后，T细胞的Tim-3表达减少。然而，Tim-3在T细胞上的持续性表达会诱导T细胞的衰竭。该现象提示，Tim-3与自身免疫性疾病的活动和进展程度可能存在一定的关系。

综合最新研究进展，将Tim-3诱导RA的发病机制总结如下：RA患者关节液、外周血和滑膜组织中的免疫细胞(主要是T细胞)上表达大量的Tim-3，同时在不同活动期和不同进展阶段均存在表达Tim-3分子的活化免疫细胞，发挥负向免疫调控作用，从而防止病情的进一步加重。当抗原清除，免疫应答结束后，免疫细胞上Tim-3的表达会较之前相应减少，但仍处于较高水平。高表达和(或)持续表达的Tim-3会诱导免疫细胞的功能衰竭，促使免疫细胞应付抗原刺激的免疫耐受能力下降，从而打乱正常情况下的免疫耐受平衡(即机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，抗原不能激活特异性T细胞完成正特异性免疫应答的过程)。因此，我们认为，随着RA病情的进展以及活动期和缓解期的反复变换，机体Tim-3的表达一直维持在高表达和/或持续表达状态，高表达和/或持续表达的Tim-3→T细胞为主的免疫细胞功能衰竭→免疫耐受紊乱→免疫应答增强→RA疾病的迁延、发展和恶化[37-42]。

随着精准医疗的发展，免疫治疗是自身免疫性疾病防治发展中的一个重要方向。人源化抗体的发现为我们运用Tim-3的免疫治疗提供了基础，由于Tim-3所作用免疫细胞的不同，其发挥的作用也不尽相同，Tim-3与RA之间复杂的调控和作用关系决定了对该领域的的深入研究具有重要的发展和临床应用前景。可以预见，随着Tim-3研究的日益深入，靶向Tim-3的药物必将在自身免疫性疾病的治疗中发挥越来越重要的作用。

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(本文编辑：刘玉巧)

南京军区科技创新项目(15ZD020)；南京市科技计划项目(201503007)

210002南京，南京中医药大学附属八一医院骨科

陈建民，E-mail：cjmlly@163.com

刘国印，冷楠楠，陈建民.Tim-3介导的免疫调节在类风湿性关节炎中的研究进展[J].东南国防医药，2017,19(4): 385-389.

R593.22

A

1672-271X(2017)04-0385-05

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.04.013

2017-04-02；

2017-07-04)