肿瘤坏死因子受体相关因子6在NF-κB炎症通路中的研究进展

张群燕综述，郭郡浩，蔡 辉 审校

·综 述·

肿瘤坏死因子受体相关因子6在NF-κB炎症通路中的研究进展

张群燕综述，郭郡浩，蔡 辉 审校

肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF6)既可与肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族结合，又可与白细胞介素-1受体/Toll样受体(IL-1R/TLR)超家族相互作用来传递胞外信号的一种胞内接头蛋白，在炎症反应、免疫应答、骨代谢中发挥着重要作用。文章就TRAF6的蛋白结构、核因子-κB炎症通路以及与炎症疾病和临床应用等方面进行综述。

肿瘤坏死因子受体相关因子6；NF-κB；CD40；炎症

肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF6)是细胞内信号传导通路上的关键接头蛋白，能直接或间接与TNF受体超家族和(或)IL-l/Toll-1ike受体超家族成员结合，通过转录因子NF-κB、JNK/p38、(PI3K)/AKT、AP-1通路的激活，从而影响细胞的生成、增殖、分化和死亡，调控先天性和获得性免疫、炎症反应、胚胎发育、氧化应激、骨代谢等多个生物学过程[1]。近年来，有关TRAF6在炎症信号传导方面的研究较多。现就其在NF-κB信号通路中的研究进展作一综述。

1 TRAF6蛋白结构及生物学功能

1994年，Rothe等首次利用免疫沉淀反应和酵母双杂交技术发现了2种可与TNFRⅡ特异性结合的胞内信号接头蛋白，即TRAF1和TRAF2，随后在哺乳动物中发现6种TRAFs蛋白，按照发现的先后顺序命名为：TRAF1-TRAF6，并统称为TRAFs。

结构上，TRAFs蛋白非常保守，有着十分相似的结构特征：①TRAF分子C端均含有约200个氨基酸残基的TRAF结构域，主要接受外来信号的刺激，其中，TRAF结构域又将TRAF分为TRAF-N和TRAF-C两部分。另有文献将新的蛋白质被命名为TRAF7[2]，但这种说法是有争议的，因为该蛋白不具有定义TRAFs的TRAF同源结构域；②除TRAF1外，TRAF分子N端依次有3个域，分别是第45～106位含有2个锌原子、7个半胱氨酸的环指模序(RING finger motif)，第110～264位包含5到7个锌指(zinc finger)的结构域和第287～342位的螺旋轮结构。这种结构将膜上的信号传导至下游，激发一系列信号通路，从而发挥不同的生物学功能[3]。

现已证实，人TRAF6基因定位于11p13，编码的蛋白质为511个氨基酸残基，是一种泛素连接酶，广泛分布在中脑、肺、肝、骨骼肌、肾等组织中，而在心、脾、睾丸也有少量表达。由于N端独特的TRAF-C结构能结合不同的蛋白分子，使TRAF6既参与CD40的信号转导又参与IL-1R/TLRs的信号转导[4-5]，是TRAFs家族中唯一可直接和CD40、IRAK以及NF-κB受体激活蛋白(receptor activator of NF-κB，RANK)结合的衔接蛋白，然其介导的结果似乎相似，皆可激活NF-κB[6]，在免疫应答、骨代谢和淋巴结的发展，乳腺，皮肤和中枢神经系统的形成等过程中发挥重要生物学效应。

2 TRAF6与NF-κB炎症通路

研究发现，在不同的信号刺激下，TRAF6可通过与多种信号分子介导并激活NF-κB信号通路，在包括免疫应答在内的众多生命活动中发挥了重要的功能。其激活NF-κB的共同机制可能是：TRAF-C接受外界刺激后促使TRAF-N发生结构改变后聚合，随后寡聚化的TRAF6依赖自身N端RING环指结构E3泛素连接酶的功能，不仅介导底物蛋白还介导其自身K63位的泛素化；当TRAF6 N端环指模序与E2复合体Ubc13/Uev1A以赖氨酸63位连接(Lys63-linked，K63)的多聚泛素链形成Ubc13/Uev1A/TRAF6复合体后，TRAF6被泛素化并通过TGF-β激活的蛋白激酶(transforming growth factor beta-activated kinase 1，TAK1)结合蛋白(TAB1)和(TAB2)复合物激活NF-κB诱导激酶，进而活化NF-κB抑制物的激酶和促分裂原活化蛋白激酶激酶6，介导NF-κB和JNK信号通路。

由此可见，在激活NF-kB的信号转导通路中，TRAF6是NF-κB信号通路的中心汇合点，TRAF6-K63催化赖氨酸聚泛素化激活TAK1是关键点[7]，这种作用机制在TRAFs成员中基本一致，而不同的是N端独特的TRAF-C结构能结合不同的上游分子。因此，研究在不同疾病状态下，接受不同的外界刺激如CD40或IL-1R/TLRs的信号，对研究TRAF6在NF-kB的信号通路中的作用具有重要的意义。

2.1 Toll样受体介导的NF-kB激活 TLR是一类Ⅰ型跨膜蛋白，分为胞外区、跨膜区和胞内区3个部分，而胞内区与白细胞介素(interleukin，IL)受体具有相同的结构，统称TIR结构域，负责募集下游含TIR结构域的衔接蛋白。现已证实，TLR信号通路可分为MyD88依赖途径和不依赖于MyD88的非依赖途径。其中，MyD88依赖途径主要通过MyD88 C-端的TIR结构域与TLR/IL-1R的TIR结构域结合后，再经其N-端死亡结构域募集IL-1R相关蛋白激酶(IL-1 receptor-associated kinase，IRAK)，后者与IL-1R或TLRs与MyD88形成的受体复合物结合后自动磷酸化，磷酸化的IRAK促进TRAF6的C端聚合后泛素化，进而激活NF-κB炎症通路。

研究发现，MyD88-TRAF-NF-κB的信号转导存在于大部分的TLR信号通路中，其差异在于与MyD88偶联的下游信号途径由于TLR不同而有所区别。如在IL-1R/TLR超家族中，IL-1刺激下的TRAF6-/-敲除的胚胎纤维原细胞不能激活JNK和NF-κB通路[8]，表明TRAF6是TLR通路中调节NF-κB和Jun的终端激酶信号。Verstak等[9]研究发现，在TLR2和TLR4介导的信号通路中，还需类TIR结构域蛋白也称包含TIR结构域的接头蛋白TIRAP(MyD88-adaptor-like，Mal)的接头分子才能介导下游的信号转导。Mal的一个假定基序可促进TRAF6直接募集至质膜，Mal-/-小鼠中无法触发NF-κB炎症反应。

2.2 CD40介导的NF-kB激活 从TRAF6发现来看，其最早是作为绑定CD40细胞内结构域的一个分子被发现的。现已证实，CD40的胞质内部有与TRAF6结合的位点。Chatzigeorgiou等[10]发现，CD40分子胞浆段信号转导分子的结合部位(CD40cyt)较短且组成中无酪氨酸残基(Tyr)，缺乏激酶活性，在与CD40L结合后，其信号传递主要是通过TRAF与CD40胞质尾端结构域结合来调节CD40信号通路。Zarzycka等[11]发现TRAF6可与CD40cyt-N结构域直接结合，结合的最小基序为231QEPQEINF，当基序的缺失或关键氨基酸残基的突变时，TRAF6与CD40cyt-N结构域的结合能力减弱或丧失。

Kobayashi等[12]通过TRAF6-/-小鼠与骨髓重建TRAF6-/-胎肝细胞发现，TRAF6-/-DCs不能上调MHCⅠ和CD86的表达及炎性细胞因子的产生。因此，当受到外界微生物或CD40L刺激时，TRAF6-/-DCs未能上调细胞表面MHCII和共刺激分B7-2的表达或产生炎症细胞因子。此外，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)处理TRAF6-/-DCs无刺激初始型T细胞增强的能力。表明TRAF6在DC的成熟、活化、调控方面起着重要作用，是先天和适应性免疫发展所需的关键过程。

在B细胞中，TRAF6可能是CD40信号下传的主要介导蛋白，但TRAF6具体作用于CD40信号途径中的何种激酶和转录因子目前尚不清楚。Iwata等[13]发现，络氨酸激酶Syk介导的CD40信号为TLR9和TRAF6的优化诱导提供了先决条件，在TRAF6的介导下，TLR9激活的信号在记忆性B细胞中增殖和传导。表明，TRAF6可能通过Syk介导TLR9与CD40的活化以及下游信号传导，而Syk的磷酸化增加可导致系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者外周血B淋巴中TRAF6的表达上升。

Rowland等[14]发现TRAF6-/-脾细胞中，CD40介导的NF-κB信号通路不能被活化，而不能与CD40结合的TRAF6突变体能够恢复TRAF6-/-脾细胞的CD40依赖的JNK活化和CD80的上调，这就揭示了TRAF6可能通过与CD40直接和间接结合调控NF-κB信号通路。TRAF6-/-CD40 T细胞通过增加TGF-β诱导的Smad2/3活化和下调IL-12来调节Th17的分化[15]。活化的TRAF6-/-CD8 T细胞在应对生长因子缺失时，表现出AMP激酶活化的缺陷，导致感染后记忆性CD8 T细胞形成严重缺陷[16]。

Leo等[17]用CD40L处理过的293T细胞研究证实，TRAF2、TRAF3或TRAF6介导了293T细胞野生型CD40诱导的NF-κB的活化且TRAF6主要通过CD40cyt-N结构域近膜区E235A介导活化NF-κB。为进一步探索TRAF2和TRAF6在CD40诱导的NF-κB信号激活途径中的作用以及CD40信号是否需要TRAF2的作用。Zhang等[18]利用野生型TRAF2或显性负TRAF2，TRAF2-shRNA或TRAF6-shRNA的质粒转染人B细胞系，结果发现，TRAF2可诱导IκB激酶(IKKα)活化，IκBα磷酸化以及p65/RelA的核易位和磷酸化。与此相反，TRAF6能强烈诱导NF-κB的活化和p65、p50、c-Rel的核转位，且TRAF2可与TRAF6竞争性结合CD40，从而限制了CD40的参与诱导NF-κB活化的能力。

3 TRAF6与炎性疾病

Namjou等[19]对7490例SLE患者和来自不同血统的6780例对照受试者的15种TRAF6单核苷酸多态性进行了评价，发现TRAF6单核苷酸多态性的位点与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)和SLE明确相关，如与RA相关联的单核苷酸多态性rs540386位点与SLE亦有明显相关性，表明TRAF6基因多态性参与了SLE与RA等自身免疫疾病的发病。刘曦等[20]发现TRAF6、IL-6R单核苷酸多态性与RA易感性相关，TRAF6 rs5030445位点G等位基因可能为RA的保护性基因，IL-6R rs11265618位点T等位基因可能为RA易感基因。

Zhu等[21]研究发现，RA患者滑膜组织中TRAF6的表达升高与滑膜炎积分、炎症细胞浸润积分以及浸润的多种炎症细胞数呈显著正相关，提示TRAF6可能通过介导炎症反应参与了RA滑膜炎症和关节破坏。进一步研究发现，RA滑膜衬里层和衬里下层均见TRAF6表达，且RA患者滑膜组织TRAF6表达与血清骨代谢标志物I型前胶原氨基端前肽、骨钙素降解产物呈正相关(r=0.381，0.345，P<0.05)，提示滑膜TRAF6表达增加可能与RA代偿性骨形成增加有关，TRAF6可能通过介导滑膜炎症参与了RA的骨代谢失衡[22]。

Chen等[23]研究发现，脑缺血后脑组织中TRAF6表达明显升高，TRAF6参与了缺血性卒中的炎症反应。Donners等[24]的研究表明，TRAF6炎症信号传导通路对动脉内膜损伤的形成起了明显作用，TRAF6信号传导途径可能是治疗血管性疾病的一种靶点。

为探索TRAF6和促炎因子在人牙周膜成纤维细胞(human periodontal ligament fibroblasts，HPLFs)中的表达。Zhang等[25]用Toll样受体和NOD诱导活化的HPLFs，TRAF6和促炎因子(IL-1β，IL-6和IL-8)的表达水平显著上升。徐利东等[26]发现TRAF6在正常HPLFs中呈阴性表达，以LPS 0.1、l、10μg/mL刺激HPLFs后，TRAF6蛋白的表达均显著上调，以100μg/mL刺激后，其表达显著下降。说明TRAF6在LPS引发的HPLFs炎症损伤中可能发挥重要的作用。

Riba等[27]利用基因技术来分析不同的小鼠品系和急性过敏性哮喘模型的基因芯片数据集，结果发现TRAF6作为重要链接蛋白参与哮喘发病的炎症机制。Kondo等[28]发现肺纤维化时NF-κB活性增强，可引起持续的炎症反应。IL-33/ST2L-TRAF6信号通路的激活可诱导产生IL-4、IL-5、IL-13等炎症因子启动Th2型免疫应答，从而引起气道高反应性及杯状细胞增生。当小鼠发生急性胰腺炎时，TRAF6在肺组织和胰腺组织上的表达增高，且认为TLR4-TRAF6通路参与了小鼠急性胰腺炎和与胰腺炎相关的肺组织损害。

Wu等[29]发现正常人群外周血单个核细胞和血浆中通常不表达或低表达TRAF6，而在炎症性肠病患者外周血中单个核细胞和血浆TRAF6水平增高，提示TRAF6参与了炎症性肠病的发病过程，但血浆中TRAF6的水平和内镜下疾病活动程度无关，不能反映内镜下疾病的活动程度。Shen等[30]认为TRAF4和TRAF6在IBD中均有过度表达，但所起不同的作用，TRAF4可以是UC内窥镜疾病活性的指标，而TRAF6预活化在非炎症结肠段被检测。

有研究发现高糖环境可上调TLR4、TRAF6的表达，TRAF6 rs16928973等位基因与糖尿病肾病之间有明显相关，TRAF6的TA单体型与DN呈负相关，提示TLR-4/TRAF6信号通路可能参与糖尿病大鼠肾脏病变的发病过程[31]。Habibi等[32]的实验结果表明糖尿病大鼠海马组织中IRAK1、NF-κB、TRAF6基因的表达明显增加，miR-146a的表达显著减少，揭示TRAF6在促进糖尿病大鼠海马组织NF-κB活性及细胞凋中起了重要作用。

4 TRAF6的调控与临床应用

TRAF6通过多种信号参与调节机体多项固有及适应性免疫炎症反应激活NF-κB通路，与多种系统性炎症或自身免疫性疾病相关，因此临床或实践中可通过沉默或拮抗抑制TRAF6的表达来调控达到治疗相关疾病的目的。

miRNA是一类由21-23个碱基组成的内源性非编码RNA，TRAF6是miR-146a的靶点之一。有研究发现，自身免疫性心肌炎大鼠心脏组织中miR-146a表达上升、NF-κB活性显著增强，当给予miR-146a agomirs(人工合成类似物)干预后，自身免疫性心肌炎大鼠心脏炎症减轻，心功能得以改善，其作用机制可能是通过抑制其靶点TRAF6，进而阻断NF-κB经典信号传导通路，降低NF-κB活性来实现的[33]。最新研究亦发现miR-146a可能通过TRAF6介导的NF-κB信号通路在骨关节炎软骨细胞增殖和凋亡中起间接但至关重要的作用[38]。

何孝亮等[34]发现，强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者外周血中TRAF6表达降低，而miR-146a、IRAK1表达上调且miR-146a与NF-κB下游信号分子TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子以及病情活动度相关，提示miR-146a可能通过抑制TRAF6减少促炎因子的产生参与AS的疾病调控。Hajivalili等[39]的数据显示，G2013可通过减少下游信号分子IRAK1和TRAF6来调节炎症过程中的TLR4信号通路，而不改变miR-146a的表达。Chen等[35]研究发现，siRNA可与TRAF6的结构域结合抑制TRAF6的表达，从而能够阻断TRAF6的泛素化，最终抑制由TRAF6介导的炎症通路所致的NF-κB的活化。

TRAF6泛素化是TRAF6-NF-κB信号转导中的关键步骤，因此抑制TRAF6泛素化或去泛素化对NF-κB信号转导的调控也至关重要。锌指蛋白A20主要通过阻断K63多聚泛素链来抑制TRAF6信号传导[36]。另外，A20也能通过阻断TRAF6与E2酶Ubc13及UbcH5的结合来减弱TRAF6活性或催化TRAF6的K48泛素化，使其降解，导致信号链完全终止。

缺失环指/锌指结构的TRAF6突变体常被用作研究TRAF6分子功能的一类负性抑制剂。Walsh等[40]为独立评估TRAF6的E3连接酶和泛素底物的功能，分别运用RING结构域和完整的赖氨酸缺陷型TRAF6，发现尽管TRAF6 RING结构域是激活TAK1所必需的，但TRAF6和TAK1-TAB1-TAB2复合物之间的相互作用是不必要的；而赖氨酸缺陷型TRAF6与TAK1-TAB1-TAB2复合物相互作用可激活TAK1，NF-kappaB以及和AP-1。Lamothe等[37]通过锌指结构域模序的点突变或缺失TRAF6缺陷小鼠模型重建发现，虽然TRAF6分子锌指结构域2-4模序在IL-1和LPS介导的信号传导中激活IKK，p38和JNK信号并非必需，但这些数据建立了信号级联，其中受调节的位点特异性Lys-63连锁的TRAF6自身泛素化是IKK的关键上游介体。

基因敲除和基因嵌入技术也是研究TRAF6基因生物学功能常用的方法。Chatzigeorgiou等[10]的研究发现，MHCII(+)细胞中的CD40-TRAF2/3/5信号通路保护免于与肥胖相关的AT炎症和代谢并发症，而MHCII(+)细胞中的CD40-TRAF6相互作用加重这些并发症。

5 结 语

TRAF6是细胞内信号传导通路上的一种重要接头蛋白，其独特的结构使其可直接和CD40、IRAK、RANK结合激活NF-κB炎症通路，在炎症、肿瘤、自身免疫性疾病等领域具有广泛的临床研究价值，相关的新药研发也在迅猛发展。然NF-κB信号通路极其复杂，参与的蛋白分子和调控因素较多，TRAF6在其中发挥的具体作用及与其他信号分子或成员间的相互作用的具体方式尚未完全清楚，需进一步深入研究。

[1] Xie P. TRAF molecules in cell signaling and in human diseases[J]. J Mol Signal, 2013, 8(1):7.

[2] Zotti T, Vito P. The seventh ring: exploring TRAF7 functions[J]. J Cell Physiol 2012, 227, 1280-1284.

[3] Wang Y, Zhang P, Liu Y,etal. TRAF-mediated regulation of immune and inflammatory responses[J]. Sci China Life Sci, 2010, 53:159-168.

[4] Ishida T, Mizushima S, Azuma S,etal. Identification of TRAF6, a novel tumor necrosis factor receptor-associated factor protein that mediates signaling from an amino-terminal domain of the CD40 cytoplasmic region[J]. J Biol Chem, 1996, 15,271(46):28745-28748.

[5] Ye H, Arron JR, Lamothe B,etal. Distinct molecular mechanism for initiating TRAF6 signaling[J]. Nature, 2002, 418(6896):443-447.

[6] Chung JY, Lu M, Yin Q,etal. Molecular basis for the unique specificity of TRAF6[J]. Adv Exp Med Biol, 2007, 597:122-130.

[7] Lowe EL, Doherty TM, Karahashi H,etal. Ubiquitination and de-ubiquitination: role in regulation of signaling by Toll-like receptors[J]. J Endotoxin Res, 2006,12(6):337-345.

[8] Sato S, Sanjo H, Takeda K,etal. Essential function for the kinase TAKl in innate and adaptive immune responses [J]. Nat Immunol, 2005, 6(11): 1087-1095.

[9] Verstak B, Nagpal K, Bottomley SP,etal. MyD88 adapter-like (Mal)/TIRAP interaction with TRAF6 is critical for TLR2- and TLR4-mediated NF-kappaB proinflammatory responses[J]. J Biol Chem, 2009, 284(36):24192-24203.

[10] Chatzigeorgiou A, Seijkens T, Zarzycka B,etal. Blocking CD40-TRAF6 signaling is a therapeutic target in obesity-associated insulin resistance [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 111(7):2686-2691.

[11] Zarzycka B, Seijkens T, Nabuurs SB,etal. Discovery of small molecule CD40-TRAF6 inhibitors[J]. J Chem Inf Model, 2015, 55(2):294-307.

[12] Kobayashi T, Walsh PT, Walsh MC,etal. TRAF6 Is a Critical Factor for Dendritic Cell Maturation and Development[J]. Immunity, 2003, 19(3):353-363.

[13] Iwata S, Yamaoka K, Niiro H,etal. Amplification of Toll-like receptor-mediated signaling through spleen tyrosine kinase in human B-cell activation[J]. J Allergy Clin Immunol, 2012, 129(6):1594-1601.

[14] Rowland SL, Tremblay MM, Ellison JM,etal. A novel mechanism for TNFR-associated factor 6-dependent CD40 signaling[J]. J lmmunol, 2007, 179(7): 4645-4653.

[15] Cejas PJ, Walsh MC, Pearce EL,etal. TRAF6 inhibits Th17 differentiation and TGF-beta-mediated suppression of IL-2[J]. Blood, 2010, 115(23):4750-4757.

[16] Muto G, Kotani H, Kondo T,etal. TRAF6 is essential for maintenance of regulatory T cells that suppress Th2 type autoimmunity[J]. PLoS One, 2013, 8(9):e74639.

[17] Leo E, Welsh K, Matsuzawa S,etal. Differential requirements for tumor necrosis factor receptor-associated factor family proteins in CD40-mediated induction of NF-kappaB and Jun N-terminal kinase activation[J]. J Biol Chem, 1999, 274(32):22414-22422.

[18] Zhang W, Zhang X, Wu Xl,etal. Competition between TRAF2 and TRAF6 Regulates NF-κB Activation in Human B Lymphocytes[J]. Chin Med Sci J, 2010, 25(1):1-12.

[19] Namjou B, Choi CB, Harley IT,etal. Evaluation of TRAF6 in a large multiancestral lupus cohort[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64:1960-1969.

[20] 刘 曦, 许 菁, 胡成栋, 等. Toll样受体信号传导通路下游分子单核苷酸多态性与类风湿关节炎易感基因的关联[J]. 中华风湿病学杂志, 2013, 17(2): 76-79.

[21] Zhu LJ, Yang TC, Wu Q. Tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) 6 inhibition mitigates the pro-inflammatory roles and proliferation of rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes[J]. Cytokine, 2017, 93:26-33.

[22] 朱浪静, 欧阳霞, 郑东辉, 等. 类风湿关节炎患者滑膜TRAF6表达与血清骨代谢标志物的相关性[J]. 中华医学杂志, 2014, 94(21): 1643-1646.

[23] Chen J, Wu X, Shao B,etal. Increased expression of TNF receptor-associated factor 6 after rat traumatic brain injury[J]. Cell Mol Neurobiol, 2011, 31:269-275.

[24] Donners MM, Beckers L, Lievens D,etal. The CD40-TRAF6 axis is the key regulator of the CD40/CD40L system in neointima formation and arterial remodeling[J]. Blood, 2008, 111(9):4596-4604.

[25] Zhang L, Wang T, Lu Y,etal. Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 6 Plays a Role in the Inflammatory Responses of Human Periodontal Ligament Fibroblasts to Enterococcus faecalis[J]. J Endod, 2015, 41(12):1997-2001.

[26] 徐利东, 李卫星, 李 霞, 等. 脂多糖介导的人牙周膜成纤维细胞损伤过程中TRAF6蛋白表达的研究[J]. 中国药物与临床, 2008, 8(3): 168-170.

[27] Riba M, Garcia Manteiga JM, Bošnjak B,etal. Revealing the acute asthma ignorome: characterization and validation of uninvestigated gene networks[J]. Sci Rep, 2016, 21(6): 24647.

[28] Kondo Y, Yoshimoto T, Yasuda K,etal. Administration of IL-33 induces airway hyperre-sponsiveness and goblet cell hyperplasia in the lungs in the absence of adaptive immune system[J]. Int Immunol,2008,20(6):791-800.

[29] Wu H, Li XM, Wang JR,etal. NUR77 exerts a protective effect against inflammatory bowel disease by negatively regulating the TRAF6/TLR-IL-1R signalling axis[J]. J Pathol, 2016, 238(3):457-469.

[30] Shen J, Qiao Y,Ran Z,etal. Different activation of TRAF4 and TRAF6 in inflammatory bowel disease[J]. Mediators Inflamm, 2013, 2013:647936.

[31] Guo C, Zhang L, Nie L,etal. Association of polymorphisms in the MyD88, IRAK4 and TRAF6 genes and susceptibility to type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy in a southern Han Chinese population[J]. Mol Cell Endocrinol, 2016,5(429):114-119.

[32] Habibi F, Ghadiri Soufi F, Ghiasi R,etal. Alteration in Inflammation-related miR-146a Expression in NF-KB Signaling Pathway in Diabetic Rat Hippocampus[J]. Adv Pharm Bull, 2016, 6(1):99-103.

[33] 赵思嘉, 许蔚起, 刘 娜, 等. MiR-146a通过抑制TRAF6减轻自身免疫性心肌炎大鼠心脏炎症并改善其心功能[J]. 中国分子心脏病学杂志, 2015,1： 1202-1205.

[34] 何孝亮, 李向培, 陶金辉, 等. miR-146a、TRAF6、IRAK-1在强直性脊柱炎患者外周血单个核细胞中的表达[J]. 中华风湿病学杂志, 2012, 16: 57.

[35] Chen F, Du Y, Zhang Z,etal. Syntenin negatively regulates TRAF6-mediated IL-1R/TLR4 signaling[J]. Cell Signal, 2008, 20(4):666-674.

[36] Zhou Q, Wang H, Schwartz DM,etal. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploin sufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease[J]. Nat Genet, 2016, 48(1):67-73.

[37] Lamothe B, Besse A, Campos AD,etal. Site-specific Lys-63-linked tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 auto-ubiquitination is a critical determinant of I kappa B kinase activation[J]. J Biol Chem, 2007, 282(6):4102-4112.

[38] West C, McDermott M. Effects of MicroRNA-146a on the proliferation and apoptosis of human osteochondrocytes by targeting TRAF6 through the NF-κB signalling pathway[J]. Biosci Rep,2017. pii: BSR20170180. [Epub ahead of print].

[39] Hajivalili M, Pourgholi F, Majidi J,etal. G2013 modulates TLR4 signaling pathway in IRAK-1 and TARF-6 dependent and miR-146aindependent manner[J]. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 2016, 62(4):1-5.

[40] Walsh MC, Kim GK, Maurizio PL,etal. TRAF6 autoubiquitination-independent activation of the NF kappaB and MAPK pathways in response to IL-1 and RANKL[J]. PLoS One, 2008, 3(12):e4064.

(本文编辑：刘玉巧)

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蔡 辉，E-mail：zqynihao@163.com

张群燕，郭郡浩，蔡 辉.肿瘤坏死因子受体相关因子6在NF-κB炎症通路中的研究进展[J].东南国防医药，2017,19(4): 390-394.

R364.7

A

1672-271X(2017)04-0390-05

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.04.014

2017-02-28；

2017-06-03)