浅论对遗传因素所致儿童智力障碍进行诊断的方法

李小玲

（广西壮族自治区妇幼保健院，广西 南宁 530003）

·综述·

浅论对遗传因素所致儿童智力障碍进行诊断的方法

李小玲

（广西壮族自治区妇幼保健院，广西 南宁 530003）

儿童智力障碍是儿科临床上常见的神经系统疾病。该病是由多种遗传因素和环境因素共同作用的结果。明确儿童智力障碍的发病原因、对该病患儿的病情进行早期诊断对于改善其预后具有重要的意义。本文通过对导致儿童智力障碍发生的遗传因素及由遗传因素所致儿童智力障碍的诊断方法进行分析，以期提高该类型儿童智力障碍患儿的诊治效果，改善其预后。

儿童智力障碍；遗传因素；诊断方法

儿童智力障碍是儿科临床上致残率较高的一种疾病，是指儿童在机体发育过程中出现的认知能力（即其韦氏儿童智力测验的结果＜70分）低于同龄人、社会适应能力存在明显障碍的疾病[1]。该病的发病率约为1%～3%。近年来，医学界对儿童智力障碍发病原因的研究不断深入，尤其对遗传因素在该病发生、发展中的作用进行了大量的研究。在本次研究中，笔者通过对导致儿童智力障碍发生的遗传因素及由遗传因素所致儿童智力障碍的诊断方法进行分析，以期提高该类型儿童智力障碍的诊治效果，从而改善患儿的预后。

1 对儿童智力障碍病因的分析

1.1 由非遗传因素所致儿童智力障碍的病因

儿童智力障碍发病原因的异质性较高。大量的临床调查资料显示，在导致儿童智力障碍发病的原因中，非遗传因素（即外在环境因素）所占的比例约为20%，具体包括产妇在围生期发生严重感染、产妇存在孕期营养不良、早产、胎儿长期宫内缺氧、产妇有外伤史、产妇大量或长期使用神经毒性药物等。此外，文化教育的缺陷也是导致儿童智力障碍发生的外部原因之一[2]。

1.2 由遗传因素所致儿童智力障碍的病因

已有的临床研究结果证实，在导致儿童智力障碍发病的原因中，遗传因素（包括染色体异常、单基因病变、多基因病变及线粒体疾病等）所占的比例达25%以上。在患有智力障碍的儿童中，约有65%的中-重度智力障碍患儿、20%的轻度智力障碍患儿发病的原因均为遗传因素[3]。曾有文献报道，在重度智力障碍患儿中，有25%的患儿存在染色体异常的现象，其中存在性染色体异常的患儿占染色体异常患儿总数的10%～12%，发生基因突变的患儿占染色体异常患儿总数的16%～39%，存在常染色体异常的患儿占染色体异常患儿总数的10%～20%[4]。

1.2.1 染色体异常与儿童智力障碍 染色体异常也叫染色体发育不全，其分类包括染色体数量畸变和染色体结构畸变。其中，染色体数量畸变是指染色体的数目增多、减少和出现三倍体；染色体结构畸变是指染色体的结构发生平衡易位、缺失、重复、非整体倍、双着丝粒染色体、环状染色体及标记染色体等。传统的染色体分析法在进行儿童智力障碍病因检测中的应用最早。在应用此法进行检测时，5～10 Mb以上的染色体异常都能被及时发现、准确诊断[5]。有10%的智力障碍患儿可经传统的染色体分析法确定发病的真正原因。有调查资料显示，在由染色体异常所致智力障碍患儿中，由21-三体综合征所致智力障碍患儿所占的比例达2/3，其次为由X染色体非整倍体所致智力障碍患儿[6]。目前，在临床上，由染色体非整体倍、染色体缺失、重复所致的儿童智力障碍极易被确诊。对由染色体平衡易位、环状染色体、标记染色体所致的儿童智力障碍进行确诊则存在较大的困难。

1.2.2 单基因病变与儿童智力障碍 单基因病变与智力障碍的发生密切相关。约有8%的智力障碍患者存在单基因突变，包括常染色体的单基因突变和性染色体的单基因突变。其中，以脆性X综合征基因FMR1突变最为常见，其在男性中的发病率约为1/6000。目前，在X染色体上共发现84个与智力障碍相关的基因。有调查资料显示，智力障碍在男性、女性中的发病比例约为1.3：1。这一调查结果证实，X染色体异常与儿童智力障碍的发生密切相关[7]。在X染色体上存在的可导致智力障碍发生的致病基因数量相对较多[8]。

1.2.3 多基因病变与儿童智力障碍 据文献报道，多基因异常是诱发智力障碍的一个主要因素。在儿童智力障碍的发病因素中，该因素所占的比例约为7%。与单基因病变和染色体病变不同，由多基因病变导致的儿童智力或行为发育异常（如孤独症谱系障碍及精神分裂症等）较多[9]。

1.2.4 线粒体疾病与儿童智力障碍 线粒体疾病是由遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，使ATP发生合成障碍、能量来源不足所致的异质性病变。线粒体基因突变可导致大脑发育异常或大脑功能受损，其原因可能与线粒体是与能量代谢密切相关的细胞器，而大脑发育所需要的能量多、对线粒体功能的依赖性强有关[10]。

2 对由遗传因素所致儿童智力障碍诊断方法的分析

近年来，随着高通量检测技术在临床上的广泛应用，由遗传因素所致儿童智力障碍的检出率逐渐升高。现将临床上对由遗传因素所致儿童智力障碍进行检测和诊断的方法介绍如下。

2.1 进行G显带核型分析与FISH检测

当智力障碍患儿满足以下条件时，可对其进行G显带核型分析：1）存在可识别的经核型分析确诊的染色体综合征；2）进行核型分析后可检测出明确的染色体重排序列特征；3）其母亲存在反复流产史及不孕史，或存在相关的家族性病史。对于被高度怀疑为由某种已知染色体缺失、重复导致智力障碍的患儿，可将FISH（荧光原位杂交技术）检测作为其首选的检测方法。不过，对患儿进行FISH检验的结果若为阴性，则需对其进行CMA（基因芯片技术）检测[11]。

2.2 进行CMA检测

CMA和SNP-array（单核苷酸多态性-微阵列比较基因组杂交技术）都是目前临床上进行基因芯片分析时使用的主流技术。CMA是临床上对由不明原因导致的GDD/ID（全面精神发育迟缓/智力障碍）进行遗传学诊断最常用的检测方法，其诊断的阳性率在15%～20%之间[12]。SNP-array可对单亲二倍体、三倍体及嵌合比在5%以上的染色体嵌合进行检测[13]。

2.3 用二代测序技术进行检测

进行Sanger测序是临床上诊断单基因病变的金标准。不过，由于这一检测技术的通量较小，故在对多个基因片段或样本进行测序操作时所需的时间较长、操作较繁琐、费用较昂贵。二代测序技术则具有通量相对较大、检测费用较低、可对内外显子组或全基因组进行测序等优点，故在临床实践和试验中的应用广泛[14]。

3 展望

受当前医学发展水平的限制，约有50%智力障碍患儿的发病原因仍未明确。不过，笔者相信，随着现代基因分析技术和检测技术的不断提高，临床上诊断由遗传因素所致儿童智力障碍的水平也会逐渐提高。这对于提高这类型智力障碍的诊治效果，改善患儿的预后都具有重要的意义。

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2095-7629-（2017）17-0021-02

李小玲，女，汉族，1982年2月13日出生，广西桂平市人，研究生（在职），广西壮族自治区妇幼保健院儿童保健科主治医师，研究或发展方向为儿童发育与行为