质子/重离子放射治疗技术及应用

谢俊祥张琳

1.中国医学科学院 北京协和医学院 医学信息研究所 （北京 100020）

2.中国青年政治学院 图书馆 （北京 100089）

质子/重离子放射治疗技术及应用

谢俊祥1张琳2

1.中国医学科学院 北京协和医学院 医学信息研究所 （北京 100020）

2.中国青年政治学院 图书馆 （北京 100089）

质子/重离子是国际上先进的肿瘤放疗技术。本报告对质子/重离子放射治疗技术的概念、原理、技术优势、临床适应症、相关费用进行分析，并根据最新循证医学结论，对该技术进行初步评价，对我国质子/重离子放射治疗技术的发展提出相应的建议。

质子 重离子 放射治疗 应用 评价 建议

1.质子/重离子放射治疗技术的基本原理

1.1 放射线疗法的分类

肿瘤的三大治疗方法是：外科疗法（手术）、化学疗法、放射线疗法。其中，放射线疗法的最大优点是无需切除器官，能够保持器官的形态与功能的完整。

放射治疗作为癌症治疗的三大方法之一，近年来得到了长足的发展。

1.2 质子/重离子放射治疗技术的原理

由于质子/重离子束相对其他射线来说，具有倒转的深度剂量分布和高的相对生物学效应等优势，质子/重离子已被誉为21世纪放疗最理想射线，最佳治疗恶性肿瘤的方法。

质子束的最大特征是它进入人体内形成尖锐的Bragg峰，在形成峰之前的低平坦段为坪（platuea），峰后则是一个突然减弱陡直的尾。由于Bragg峰太尖，所以一般都将它扩展后形成与肿瘤大小吻合的扩展Bragg峰（Spread Out Bragg Peak，SOBP）。但对于小的肿瘤则可调整质子束的能量，使Bragg峰直接作用于肿瘤。

由于质子束的能量巨大，在达到靶区的途中与组织形成的散射远小于电子线，在照射区域周围半影非常小。而且，质子束峰锐减（尾），所以肿瘤后面与侧面的正常组织可以得到保护，而肿瘤区域以前的受量也只有X线、电子线的一半，其正常组织损伤也是非常少的[1,2]。

我国学者[1,2]在研究中发现，由于质子束LET比γ线要高，质子束照射后所产生的潜在性致死损伤修复小于γ线，质子束的这一优点有可能成为解释质子治疗肿瘤疗效好的新理论基础。

重离子不但具有与质子相类似的物理学特性，而且还具有独特的生物学特性，因此不仅可以彻底杀灭肿瘤细胞并避免正常组织受到损伤，而且对常规放射抗拒的肿瘤也能取得良好的疗效。

重离子具有倒转剂量分布（Inversed Dose Profile）的特性，会形成与质子相似的Bragg峰，在Bragg峰内，其剂量值达到顶峰，随后迅速跌落。同时Bragg峰位的深度还可以通过改变入射重离子的初始能量来调节，治疗时把展宽的Bragg峰精确地调整在肿瘤靶区，使周围正常组织只受到很少剂量的照射[3]。

重离子治疗可将肿瘤置于高剂量、高生物学效应的Bragg峰内，靶区前面正常组织处在低剂量和低LET的范围内，受到的损伤极小，靶区后面正常组织被照射的剂量也很低，从而保证了在杀死肿瘤细胞的同时，不损伤周围组织[4,5]。

重离子对癌细胞DNA产生直接作用，使DNA的双链同时受到损伤，且不受氧浓度的影响，使正常癌细胞或乏氧癌细胞产生不可修复的致死性损伤，可以彻底杀死癌细胞。而以X射线为代表的低LET射线在多数情况下受到氧浓度的影响，只导致DNA单链断裂的亚致死性损伤，可进行自然修复，且对于乏氧细胞杀伤力更低，并不能完全杀死癌细胞（如图4）[6～9]。

不同周期时相的细胞对低LET射线的放射敏感性差异很大，G0期细胞几乎是完全抗拒放射的。重离子受细胞周期的影响较小，可以彻底杀灭各个周期的细胞，减少了复发和转移的几率[10]。

重离子的Bragg峰快速跌落即将结束时，有一个很低剂量的尾区，可发射出正电子束，通过正电子扫描仪（Positron Emission Tomography，PET）可以监测到离子束在病人体内的路径，利用这个特性可以在线监控人体内重离子的照射部位，精确地把离子束控制在靶区，这也是其他射线所没有的特性[11]。

2.质子/重离子放射治疗技术优势

传统放射疗法的疗效与肿瘤的位置以及肿瘤细胞的耐受性有很大的关系，并且易对肿瘤周围组织造成极大损伤，尤其是对于位置太深或者被敏感性正常组织包围的肿瘤来说，传统放射疗法的疗效微乎其微。而质子/重离子由于具有独特的物理学和生理学特性，具有传统放射疗法不可比拟的优势。

2.1 准确攻击肿瘤细胞，减少周围组织损伤

质子/重离子线治疗是一种精确控制剂量，对肿瘤病灶实施最大剂量照射的放射线疗法。其优势是对肿瘤细胞的杀伤能力强，同时可以最大幅度地降低对正常细胞的影响。

2.2 对肿瘤具有强大的杀伤力

质子/重离子线治疗的另一特征是具有强大的肿瘤细胞杀伤能力。肿瘤细胞与正常细胞一样，其基因（DNA）也呈现出双螺旋结构，传统放疗只能切断其中的单链，因此肿瘤存在复发的风险。质子/重离子放射治疗在很大程度上可一次性切断双链，并且不受细胞内氧含量以及细胞周期的影响，对肿瘤细胞DNA造成不可修复的致死性损伤，减少肿瘤复发和转移的几率。

2.3 没有疼痛，很难出现并发症

质子/重离子线治疗在治疗过程中和结束后都不会伴有明显疼痛，治疗后也很难出现并发症，如果是肿瘤早期（I期），患者甚至可以一边工作一边前来医院接受治疗。

3.质子/重离子放射治疗技术的临床适应症

质子/重离子是一种国际领先的肿瘤放疗技术，能够集中能量精准杀灭肿瘤，同时大幅度减少对周边组织的伤害。目前主要是德国、日本和美国等少数发达国家具有此类先进技术与经验，中国在此领域刚刚起步，其临床适应症主要集中在以下方面。

3.1 早期肿瘤患者及手术放疗化疗失效的肿瘤患者

对于可以选择手术等治疗手段的早期肿瘤患者，质子/重离子放射治疗有着自身的优势，质子/重离子放射治疗是无创技术，没有痛苦，一般只需要照射数次即可，没有手术之苦，同时又有着很好的生物学特性，相比手术能够更大程度地杀灭病灶，同时减少肿瘤的转移和复发。同时还有很多患者因为种种原因，不具备手术条件，而传统放疗辐射太大，化疗和靶向也面临耐药和失效风险。此时，质子/重离子放射治疗也会发挥作用，起到替代手术的作用来杀灭肿瘤。

对于手术放疗化疗已经无效的肿瘤患者而言，质子/重离子治疗可能会带来新的治疗机会。比如胃肠道肿瘤系统的肝转移、普通放疗无效的鼻咽癌，以及较为罕见的脊索瘤。除了胃肠道肿瘤之外，大多数肿瘤类型，包括胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等均是质子/重离子放射治疗的适应症。

3.2 敏感区域肿瘤患者

质子/重离子放射治疗特别适用于处于复杂组织中的肿瘤，特别是周边组织对放疗敏感和把安全放在第一位的头部区域肿瘤，例如眼睛、耳朵或者脑组织附近；或者脑垂体等重要腺体部位；以及肝脏等部位的肿瘤。

3.3 质子/重离子放射治疗常见肿瘤

质子/重离子放射治疗因其具有能级高和穿透性强的特点，使得适应症范围较之普通光子放疗有了极大的拓宽。常见的使用质子/重离子放射治疗的肿瘤如表1所示。

表1 . 质子/重离子放射治疗常见肿瘤常见肿瘤分类肿瘤名称中枢神经系统肿瘤 脑膜瘤、垂体瘤、听神经瘤及星形细胞瘤等颅底肿瘤 脊索瘤、软骨肉瘤等头颈部肿瘤 鼻咽癌、口腔癌、咽癌、喉癌等胸腹部肿瘤 肺癌、食道癌、肝癌、胰腺癌等盆腔肿瘤 前列腺癌、子宫肿瘤及其他不能切除的盆腔肿瘤等骨和软组织肿瘤 骨肿瘤和软组织肉瘤

4.质子/重离子放射治疗技术的相关费用

重离子和质子设备投资资金庞大，动辄上亿元，维护成本也极其高昂。因此，治疗费用比较高。

目前，国际上主要是德国、日本和美国的质子和重离子技术比较发达，部分国内患者会选择前往这三个国家进行治疗。

重离子和质子治疗的收费标准各国不一。在美国按次收费，一般治疗完成需12～15万美元，折合人民币100万元左右，最低的是日本，为300万日圆，相当于18万人民币左右，德国为5～6万欧元，约合人民币50万左右。总体来说，日本最低，德国价位适中，美国是德国的2倍左右。

中国新建的质子/重离子医院目前已正式营业，价格为30万人民币左右，需要自费，不能进入医保。

质子/重离子治疗价格高昂，大部分国家和地区未将其纳入医疗保险范围。

5.质子/重离子放射治疗技术的评价

从理论上讲，质子/重离子技术由于其独特的物理特性，在治疗头颈部肿瘤、非小细胞型肺癌、肝细胞癌、前列腺癌等方面具有独特的优势，尤其是在减小对肿瘤周边正常组织的伤害方面具有优势；从卫生技术评估的角度来看，目前王晓晶等人[12]发表的关于非小细胞肺癌质子重离子治疗的技术评估文献、Patel Samir等人[13]发表的关于副鼻窦和鼻腔肿瘤的质子重离子治疗的技术评估文献、Wei-Xiang Qi等人[14]发表的关于肝细胞癌的质子重离子治疗的技术评估文献表明，质子/重离子治疗技术在治疗头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌等方面，其治疗结局（1、2、3、5年期生存率、毒副反应等）不劣于传统放疗技术，新近发表的相关系统评价/Meta分析结果表明，质子/重离子在治疗头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌等方面其治疗结局（1、2、3、5年期生存率、毒副反应等）明显优于传统放疗技术，这与最近几年质子/重离子获得的优质数据的加入有关。必须指出的是，绝大部分卫生技术评估所收集到的证据级别较低，一般均为观察性研究，缺乏随机对照试验（RCT）结果，我们需要更多高级别证据（如大规模随机对照实验数据）对该项技术的安全性、有效性进行更加科学的评价。质子/重离子治疗技术其系统建造、维护费用极高，治疗费用昂贵。目前，质子/重离子治疗技术仅是肿瘤放射治疗技术的补充。

6.对我国开展质子/重离子放射治疗技术的相关政策建议

总体来看，质子/重离子治疗技术已日趋成熟，从临床结局分析，质子/重离子束治疗癌症的效果毋庸置疑。

我国作为少数几个开展质子/重离子治疗的国家，需要在发展质子/重离子治疗技术应用方面加强顶层设计，做好规划，科学布局。要在有计划地更新治疗装置的基础上，对治疗计划涉及的软件进行不断改进和标准化，客观评价质子/重离子束治癌真正具有的优势，明确质子/重离子应用的价值和局限性，利用现有条件作好基础数据和技术基础两方面的研究工作，充分作好技术储备，积累丰富的临床经验。

质子/重离子治疗的装置加工和运行控制精度要求很高，体积庞大笨重，投资巨大，对加速器技术要求很高，为临床研究工作带来了巨大的困难，而患者所承担的治疗费用很高。针对这种情况，我国应科学设计技术发展路径，加强政、医、企、研多方合作，发挥各自优势，取长补短，着力促进我国医疗器械产业创新发展。

质子/重离子束治癌是一门高新技术，必须加强国际合作，学习先进国家的有益经验，全方位开展学术访问和学术交流，比对选用剂量和治疗效果，同时借鉴和采用适合我国国情的技术、资料和数据。开展技术交流的同时，要重视与国外监管方的合作、交流，学习、借鉴国外发达国家对质子/重离子治疗设备的监管经验。

要特别加强质子/重离子治疗技术的技术评估工作，加强行政监管，防止技术滥用及过度治疗。要及时对国内外大规模、多中心研究结果进行科学统计、分析，成立质子/重离子技术及临床应用工作委员会，以便科学地指导质子/重离子治疗技术的研发及在临床的规范、合理应用。

[1] 唐劲天, 左焕琮. 质子治疗肿瘤的现状与发展趋势. 中华肿瘤杂志, 2001,23(1):7-10.

[2] 蔡伟明, 穆向魁. 质子治疗肿瘤:国内外进展现状及其前景. 实用肿瘤杂志, 2007,22(6):475-478.

[3] Jakel O. Medical physics aspects of particle therapy. Radiat Prot Dosim, 2009,137(1-2):156-166.

[4] Furusawa Y, Fukutsu K, Itsukalehi H. Diference in the LET-RBE and-OER response to heavy-ions revealed by accelerated ions an d cell strains. 1993.

[5] Kubota N, Suzuki M, Fumsawa Y. A comparison of biological efects of modulated carbon-ions and fast neutrons in human osteosarcoma cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995,33:135-141.

[6] Kraft G. Tumour therapy with heavy charged ions. Progr Part Nucl Phys, 2000,45:473-544.

[7] 杨立娜, 张红, 狄翠霞. DNA损伤在辐射研究中的进展. 原子核物理评论, 2012,29(2):196-201.

[8] Ogata T, Teshima T, Kagawa K. Particle irradiation suppresses metastatic potential of cancer cells. Cancer Res, 2005,65(1):113-120.

[9] 郭晓蓥, 李应东. 重离子束治疗肿瘤的研究进展. 医学信息, 2011,24(9):5963-5965.

[10] 李胜范, 山口明志, 王志军, 等. 重离子放射线治疗恶性肿瘤的研究现状. 中华临床医师杂志, 2011,5(10).

[11] Enghardt W, Fremm W, Geissel H. The spatial distribution of positron-emitting nuclei generated by relativistic light-ion beams in organ matter. Phys Med Biol, 1992,37:2127-2131.

[12] 王晓晶, 田金徽, 姜金. 质子治疗非小细胞肺癌的系统评价. 中国组织工程研究, 2012,16(2):325-330.

[13] H P S, Zhen W, W W W. Charged particle therapy versus photon therapy for paranasal sinus and nasal cavity malignant diseases:a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol, 2014,15:1027-1038.

[14] Wei-Xiang Q, Fu S, Zhang Q, et al. Charged particle therapy versus photon therapy for patients with hepatocellular carcinoma:A systematic review and meta-analysis. Radiotherapy and Oncology, 2014:1-7.

The Application of Proton/Heavy Ion Radiotherapy Techniques

XIE Jun-xiang1ZHANG Lin2
1.Institute of Medical Information, CAM & PUMC(Beijing 100020)
2. China Youth University of Political Studies, Library(Beijing 100089)

Proton/heavy ion is an international advanced technology of tumor radiotherapy. This paper describe the proton/ heavy ion radiotherapy technology concept, principle, technical advantages, clinical indications, relevant cost analysis. According to the latest evidence-based conclusions, evaluate the technology, put forward the corresponding suggestion.

proton, heavy ion, radiotherapy, application, evaluate, suggestion

1006-6586(2017)01-0001-04

R815

A

2016-11-06