JNK信号通路及其研究进展

许雪梅 玄云泽

延边大学 133000

JNK信号通路及其研究进展

许雪梅 玄云泽通讯作者

延边大学 133000

c-Jun氨基末端激酶（JNK）是MAPK通路之一，参与细胞的增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架构建、细胞凋亡和细胞恶变等多种生物学反应。本文将对JNK信号通路，JNK与癌症及其他疾病的关系做描述。

自21世纪以来蛋白激酶已成为重要的研究目标之一，且许多激酶抑制剂用于肿瘤的临床治疗当中。蛋白激酶的作用是将氨基酸残基转移到ATP末端磷酸基中使其磷酸化、自行磷酸化或被其他激酶磷酸化而激活。MAPK是广泛存在于哺乳动物的细胞中的蛋白激酶，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族[1]。MAPK是三级激酶级联的方式而进行信号转导，MPKKK被有丝分裂原刺激而激活，其磷酸化而激活MAPKK，MAPKK激酶再激活MAPK，再转入细胞核内[2]。MAPKs由三个通路组成：分别是ERKs，p38，JNKs，参与复杂的生物活动[2]。

c-Jun氨基末端激酶（JNK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族中重要的通路之一，JNK被不同的细胞外和细胞内刺激而激活，如致癌基因、饮食、肥胖、酒精、辐射等，参与癌症细胞的活动，通过对致癌物的持续性的转录和非转录依赖机制，参与细胞增殖、生存、转移、炎症、迁移和抑制细胞凋亡。

JNK通路简介

JNK由三个基因编码组成，JNK1和JNK2在各种细胞组织中表达，JNK3主要在脑、心和睾丸中表达[3]。JNK可以被MKK4和MKK7双特异性蛋白激酶激活，均能同时磷酸化JNK的苏氨酸183和酪氨酸185位点，但MKK4优先磷酸化酪氨酸，而MKK7则是优先磷酸化苏氨酸[2]。JNKs磷酸化，激活了一些细胞核内的蛋白，包括转录因子AP-1，亦作为JNK的下游底物，是由c-Fos和c-Jun组成的异二聚体，激活转录因子ATF-2、c-Myc、p53、Elk1、NFAT，以及位于线粒体内的细胞凋亡相关基因Bcl-2[3]，控制一系列核基因的表达及转录，调节下游凋亡相关靶基因的转录和凋亡蛋白的表达，调控细胞反应的多样性、如增殖、分化、凋亡和生存。

JNK抑制剂可以分为两类，ATP竞争性抑制剂和ATP非竞争性抑制剂，特异性JNK抑制剂在多种疾病的动物研究中取得的成果。SP600125，是一种发现最早和使用最多的ATP竞争性抑制剂，其在小鼠帕金森病模型中应用中是有效的[4]。

JNK与癌症

日前有很多研究结果表明，在癌症患者当中发现许多癌细胞中存在JNKs的异常表达和激活[5]。Smeal T[6]等研究发现早期改变致癌基因的相关实验，如Ras，c-fos，Met and Bcr-Abl，证明JNK信号通路与癌细胞转移有关。Eferl R，Min L等[7，8]研究表明，c-Jun，JNK通路的下游底物，与肝癌细胞的转移有关。Nateri AS[9]等研究肠道癌的小鼠实验，表明c-Jun 的致癌性取决于是否被JNK磷酸化，改换JNK磷酸化的位点或者敲除c-Jun基因时，未被激活的非磷酸化的小鼠表现为c-Jun的突变形式，变为更小和更少的息肉，并且延长了小鼠的寿命，意味着JNK有致癌性。与上述观点一致的是，在多种癌症细胞及组织中发现高表达的JNK蛋白[10-12]，消耗JNK信号通路底物可以抑制组织的特异性，从而抑制细胞癌变[5]。Chromik，Ke等[13，14]研究描述了JNK2动物模型中的致癌作用。此外，小鼠皮肤癌模型中敲除基因DMBA和TPA，无JNK1的小鼠模型与正常小鼠相比，表现出更多的乳头状瘤而非癌症，证明JNK1对癌变有负调节作用[15]。

JNK与其他疾病

许多研究表明，JNK在神经退行性疾病、代谢性疾病、炎症中起重要作用。敲除鼠模型基因实验中证明，敲除JNK1和JNK2的模型的小鼠不能抵抗，敲除JNK3的模型能够抵抗癫痫[16]。在小鼠缺血再灌注模型中，脑缺血激活JNK，Caspase激活增加，诱导神经元细胞的凋亡，对缺血的耐受性更好[17]。JNK在慢性炎症中的作用与其下游物质有关，如：ATF-2，AP-1，这些都是参与和调控炎症细胞因子的表达，在敲除鼠模型中与炎症相关的基因试验中被证实。

综上所述，JNK信号通路功能失调，可能造成缺血再灌注损伤、慢性炎症、神经退行性病变、代谢性疾病、糖尿病和肿瘤等多种疾病，JNK作为治疗这些疾病的一个重要靶点。多项研究表明JNK在各种疾病中的应用及可能的作用机制，并取得了一定的成果。进一步研究JNK的调控机制具有非常高的研究价值及必要性，为抗肿瘤研究提供依据，为抗肿瘤药物的研发提供依据，从而提高生命质量。

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