糖尿病周围神经病变发生机制的研究进展

于洪刚

作为糖尿病最常见的慢性并发症之一，糖尿病周围神经病变（DPN）严重影响患者寿命和生活质量。DPN可累及感觉神经、运动神经和自主神经，最常见的是感觉神经异常，可表现为多发性神经病，其病理改变可见轴索变性和节段性脱髓鞘，主要的是轴索变性，细神经纤维损害显著[1]。研究证明，50%以上糖尿病病程超过10年的病人会发生不同程度的周围神经病变，其发生机制已被广泛研究，多种因素共同作用导致DPN的发生。

1 传统DPN发病机制研究

1.1 代谢紊乱——多元醇通路的亢进

在正常状态下，体内葡萄糖大部分的代谢依靠氧化和糖酵解途径，在较高血糖的情况下，葡萄糖的多元醇通路代谢可被激活，这一途径的异常亢进使得周围神经病变的发生，其损伤发生机制大致如下[2]：（1）高血糖的内环境使得AR活性被升高，山梨醇代谢紊乱，过量生成山梨醇和果糖，形成胞内高渗透压，然后导致细胞功能异常甚至坏死的发生；（2）与此同时，积聚的山梨醇和果糖会使神经细胞内肌醇含量下降，导致Na+/K+-ATP酶活力明显降低，导致神经细胞中 Na+依赖性的氨基酸转运降低，进而损伤神经细胞的生理功能；（3）AR的异常亢进，使得还原型辅酶Ⅱ被大量耗尽，从而造成活性氧自由基清除不足，随后造成氧化应激反应的发生，导致神经细胞的直接损伤；（4）研究发现作为激活蛋白激酶C途径的原料，AR途径的紊乱导致大量二酰甘油的产生，随后产生大量血管内皮细胞生长因子，但其作用机制尚未明确。

1.2 微血管病变机制

很多学者认为，微血管病变导致的神经细胞及组织的缺血、缺氧的是重要发生机制之一。糖尿病早期患者，神经纤维束膜中的毛细血管已经存在部分损伤。在糖尿病周围神经病患者中，可以观察到透明变性、毛细血管内皮增生以及和去神经支配的发生，其损伤机制如下[3]：（1）血糖较高的状态可能诱导多元醇通路被异常激活亢进，随后会导致血管内皮细胞损伤；（2）另外，胶原蛋白会发生张力的变化，作为葡萄糖以及胶原蛋白发生糖基化反应的结果；（3）血管硬化的形成也是重要一个原因，由糖尿病患者内皮素-1的大量分泌所导致；（4）毛细血管的病变使得神经组织缺血、缺氧，损伤神经组织及细胞的功能，糖尿病周围神经病在此基础上随之发生。

1.3 糖基化血红蛋白的产生

糖尿病患者体内的高血糖状态，使得葡萄糖与蛋白质分子发生聚合，生成糖基化终末产物（AGEs）[4]。AGEs对神经细胞的毒性作用表现为以下几点：糖尿病神经病变发生可能由于AGEs和前炎症配体——羟甲赖氨酸，高迁移率族蛋白B1表达上调，导致神经元和施旺细胞的蛋白激酶C活性增强，周围神经细胞和组织发生炎性损害。高血糖内环境可明显增加神经髓鞘蛋白和微管蛋白的糖基化，导致髓鞘的完整性及微管系统的结构和功能变化遭到破坏[5]。Tanj等人研究发现，在糖尿病患者的组织细胞中，AGEs及AGEs受体表达量明显增加，而由AGEs介导的一系列生化反应会直接影响到神经细胞及组织的血液供应，同时降低对于神经细胞组织的营养供应。

1.4 氧化应激损伤

作为可能的糖尿病发病机制，氧化应激造成的组织损伤也越来越受到关注。长期高血糖状态下的产物糖胺可发生自身氧化并产生大量自由基，过量的自由基堆积，导致机体抗氧化能力被削弱，使神经细胞代谢异常，甚至死亡[6]。过多的自由基的产生，主要损害的是蛋白、核糖核苷酸、脂肪等生物分子。Hinder发现，三羧酸循环途径的代谢在2型糖尿病患者中被氧化应激反应异常阻断，随后导致外周神经功能损伤。Shi通过使用辅酶Q，发现活性氧有助于减轻糖尿病中晚期的存在的感觉异常症状。另有研究表明，抗氧化剂治疗能够有效缓解糖尿病周围神经病变的相关症状。

1.5 神经营养缺乏

神经生长因子和神经营养因子-3也被广泛认为在神经退行性病变中起着重要作用。神经组织的营养供给来自于支配靶器官产生的神经生长和营养因子，其缺乏则会影响到影响神经组织的正常生理功能和修复能力，神经病变不同程度的发生。神经营养因子-3调节着感觉神经元基因的表达大纤维感觉神经元和营养交感神经元，神经营养因子-3的生成减少及受体表达减少都可能导致糖尿病周围神经病变的发病[7]。另外，研究表明，通过增加神经生长因子的生成量，可以不同程度上的缓解神经病变的症状。所以，神经生长因子能够保护和维护神经细胞及组织的功能和结构形态，而且对神经组织损害的再修复起着至关重要的作用。

1.6 免疫损伤

糖尿病患者发生的周围神经病变还可与与患者自身免疫因素有关。遗传背景的不同，部分糖尿病周围神经病变的患者发生自身免疫功能紊乱的可能性会更大。在部分糖尿病患者血清里，一些抗神经抗原的抗体可被检测到，例如单唾液酸神经节苷脂抗体、β-微球蛋白抗体、抗微球相关蛋白抗体等，可以选择性的损害神经细胞及组织[8]。有学者表明，免疫球蛋白可缓解单唾液酸神经节苷脂抗体抗体有关的周围神经性病变的相关症状。

2 糖尿病周围神经病变发病机制的较新研究

2.1 补体异常激活路径

经过一段时间的血糖较高以及胰岛素信号的遗失，免疫球蛋白等及补体C3在神经系统中积累，它们在神经组织和细胞的积累一定程度上可激活体液和神经组织中补体的级联反应，所以导致糖尿病周围神经病变的发病机制中神经系统中补体的异常激活也是不可或缺的一部分[9]。

2.2 相关神经肽及受体等缺乏导致神经病变

作为神经营养因子的原型蛋白，神经生长因子的高亲和力的trkA型受体被转运到轴突末端与NGF结合，其产生量的下降可造成轴突不能够有效重新生成，糖尿病患者高糖内环境下神经生长因子的合成不足可能会致使神经肽的转录水平降低，从而损伤神经系统。研究表明糖尿病鼠的海马神经元存在多种蛋白的表达有异常，APP17肽可明显改善这种退行性变[10]。另外，嘌呤代谢参与外周神经病理性损伤与否也需要进一步的确认。

3 讨论与结论

目前糖尿病周围神经病变的发生机制已被广泛研究，其发生可认为是在遗传因素的基础上，多种因素共同作用所导致，高血糖引起的代谢紊乱是其发病核心，其他机制包括氧化应激、血管损伤、免疫因素也参与其中。通过不断对代谢以及相关细胞和因子的研究，其机制正在逐步被阐明，同时也为临床治疗提供一定程度的指导作用。

[1] 聂发传，石英.糖尿病周围神经病变发生机制研究进展[J].重庆医学，2015，44（1）：122-125.

[2] 肖谦，汪恕萍.多元醇通路与糖尿病慢性并发症的关系研究进展[J]. 国际内分泌代谢杂志，2001，21（3）：128-130.

[3] 李竞，毛拓华.糖尿病微血管病变[J].微循环学杂志，2013，23（2）：1-4.

[4] 吴道爱，徐浣白，汪运生.糖尿病亚临床周围神经病变与病程、糖基化血红蛋白的关系[J].蚌埠医学院学报，2010，35（8）：782-783.

[5] 刘欣，康德萱.糖尿病神经病变发生机制研究的若干进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2001，28（3）：201-204.

[6] 刘杰，孙冰，班博，等.糖尿病周围神经病变氧化应激等相关机制探讨 [J]. 北京医学，2015，51（1）：16-19.

[7] 杨光燃，袁申元，薛全福.神经生长因子与糖尿病神经病变的研究进展[J].中国煤炭工业医学杂志，2001，4（3）：3256-3259.

[8] 赵珩，余江毅.糖尿病周围神经病变发病机制研究进展[J].药学与临床研究，2013，21（3）：264-267.

[9] 杨薇，钟倩娴，邝凤婵，等.糖尿病肾病患者补体C5a与单核细胞趋化蛋白-1、血清晚期糖基化终末产物的相关性[J].广东医学，2017，38（14）：2192-2195.

[10] 孟姮.APP17肽对糖尿病脑病的改善作用及与胰岛素信号通路的相关性研究[D].吉林：吉林大学，2013.