达格列净的合成工艺研究

王芹芳 刘魏 赵晶晶(华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程研究中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，抗体药物研制国家重点实验室， 河北 石家庄 050015)

达格列净的合成工艺研究

王芹芳 刘魏 赵晶晶(华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程研究中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，抗体药物研制国家重点实验室， 河北 石家庄 050015)

达格列净是首个获得批准的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose linked transporter 2,SGLT-2)抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，本文就其合成方法进行综述，为医药开发提供参考借鉴。

达格列净，合成，Ⅱ型糖尿病，SGLT-2抑制剂

达格列净(Dapagliflozin，商品名为Farxiga)，是首个获得批准的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sodium-glucose linked transporter,)抑制剂,抑制SGLT-2的活性可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加体内葡萄糖的排出，可有效治疗Ⅱ型糖尿病。该药物已于2012年11月12日获欧盟委员会批准，2014年1月8日美国FDA批准上市[1]。化学名：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。

有关达格列净的合成，文献报道了多种不同的合成路线，主要分为两类：一类是5-溴-2-氯苯甲酸和D-葡萄糖酸釆酯为起始原料，一类是以卤代苯衍生物与2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯为原料。

1 5-溴-2-氯苯甲酸和D-葡萄糖酸内酯为起始原料

文献[2-6]报道的合成路线，以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰化反应、羰基还原得中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷，与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、还原脱甲氧基、醋酸酐酯化、水解得目标化合物。

邵华[2]等人用三乙基硅烷/三氟化硼乙醚还原化合物5，在无水乙酸钠催化下用乙酸酐制备化合物6,在催化量甲醇钠的无水甲醇溶液中水解,总收率34.5%。

禹艳坤[3]等人改进了工艺，采用了硼氢化钠/氯化铝将化合物3的羰基还原成亚甲基，提高草酰氯的投料比且分次加料，总收率达40.1%。

刘文杰[4]等人对合成工艺进行改进， 采用氯化亚砜制备化合物2，“一锅煮”法完成了苯乙醚傅克酰基化与接聚甲基氢硅氧烷(PMHS)，缩短了反应路线，简化了操作，总收率升至45%。

黄坤[5]等人改良大规模合成工艺，制备化合物5时，采用烷基格式试剂，使得反应温度在-30℃以上，制备化合物7采用乙酰氯，苯甲酰氯替代易制毒管制品乙酸酐，生产方便，成本低，适宜大规模生产。

2 以卤代苯衍生物与2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯为原料

陈雨[6]等人采用2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯为原料,经过磺酰化、亲核取代、去乙酰基三步得到达格列净。反应条件温和,工艺流程简单、产率高，但是用到磺酸基，具有遗传毒性。

陈新亮[7]等采用2,3,4,6,-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物为原料,反应采用较温和的铜锂试剂或格氏试剂,温度可控制在-10℃以下，减少了还原反应与去酰基化步骤，提高了收率。

3 结语

综上所述，文献2-5报道的路线工艺步骤多，操作繁琐，收率低。文献6-7以2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯为原料，省去了还原反应和乙酰基化反应,文献6用到了磺酸基，具有基因毒性，文献7报道的方法，步骤短，收率高，且整个制备过程反应条件温和、操作简单,便于实现工业化生产。

[1]DeFronzo R A，Davidson J A，Del Prato S．The role of the kidneys in glucose honeosasis: a new path towards normalizing glycaemia[J]．Diabetes Obes Metab，2012,14(1)：5-14.

[2]邵华，赵桂龙，刘巍，等.SGLT2抑制剂Dapagliflozin的合成[J].合成化学，2010,18(3)：389-392.

[3]禹艳坤，冀亚飞.达格列净的合成[J].中国医药工业杂志，2011,42(2)：84-87.

[4]刘文杰，陈林，石克金，等.达格列净的合成[J].化学研究与应用，2016,28(4)：530-533.

[5]黄坤，吴玉兰，姜海龙.制备达格列净的方法: CN104529970A[P].2015-04-22.

[6]陈雨，吕会会，王依健.一种达格列净的制备方法: CN105294624A[P].2016-02-03.

[7]陈新亮,姚志军,李国弢.一种达格列净的合成方法: CN104496952A[P].2015-04-08.

王芹芳(1981- )，女，河北宁晋人，硕士研究生，研究方向：药物合成。