氟尿嘧啶、表柔比星与环磷酰胺联合应用对晚期乳腺癌患者抗氧化酶、氨基转移酶和心肌酶水平的影响

陈新平，曲兴龙

(1.上海博爱医院外科，上海 200031；2.复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤外科，上海 200240)

氟尿嘧啶、表柔比星与环磷酰胺联合应用对晚期乳腺癌患者抗氧化酶、氨基转移酶和心肌酶水平的影响

陈新平1*，曲兴龙2#

(1.上海博爱医院外科，上海 200031；2.复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤外科，上海 200240)

目的：探讨氟尿嘧啶、表柔比星与环磷酰胺联合应用(FAC方案)对晚期乳腺癌患者抗氧化酶、氨基转移酶及心肌酶水平的影响。方法：选择2013年1月—2015年1月上海博爱医院收治的晚期乳腺癌患者80例，按照随机数字法分为观察组和对照组，每组各40例。观察组患者采用FAC方案治疗，对照组患者采用多西他赛、环磷酰胺治疗，比较治疗后2组患者氧化应激标志物丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平变化情况，最后统计临床治疗效果。结果：治疗后，观察组患者SOD、GSH-Px水平均明显高于对照组，MDA、AST、ALT、LDH、CK及CK-MB水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者有效率为70.0%(28/40)，明显高于对照组的42.5%(17/40)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：采用FAC方案治疗晚期乳腺癌，可降低患者机体氧化应激，减少对心肌及肝脏功能的损伤，提高临床治疗效果。

氟尿嘧啶；表柔比星；环磷酰胺；晚期乳腺癌；抗氧化能力；肝功能；心肌酶

乳腺癌是目前最常见的女性恶性肿瘤之一，且近年来有年轻化趋势，同时其发病率逐年升高[1]。国内外针对乳腺癌的临床治疗指南均将蒽环类抗肿瘤药确定为乳腺癌的基本化疗药[2]，如目前常用的柔红霉素(道诺霉素)、表阿霉素(表柔比星)、阿霉素等，其虽能有效地减少淋巴结转移并延长患者的生存时间、提高患者的无瘤生存率[3]，但其导致的消化系统、心血管系统不良反应以及机体氧化应激水平降低，肝、肾功能损伤等不容忽视[4-5]。为更好地提高乳腺癌患者的化疗效果，本研究主要探讨了氟尿嘧啶、表柔比星与环磷酰胺联合应用(FAC方案)对晚期乳腺癌患者的化疗效果，以及其对机体抗氧化酶、氨基转移酶及心肌酶水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2013年1月—2015年1月上海博爱医院收治的晚期乳腺癌患者80例作为研究对象。纳入标准：均经病理组织活检确诊；入组前均签署知情同意书，并申报医院医学伦理委员会批准。排除标准：合并其他部位恶性肿瘤者；合并严重心、肺、肝、肾功能不全者；对使用药物过敏及签字拒绝入组者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各40例。观察组患者中，男性1例，女性39例；年龄40～70岁，平均(53.9±4.1)岁；病理类型，导管浸润癌29例，小叶浸润癌4例，髓样癌5例，小管癌2例；国际抗癌联盟乳腺癌临床分期，Ⅱ期20例，Ⅲ期20例。对照组患者中，男性1例，女性39例；年龄40～70岁，平均(53.8±4.0)岁；病理类型，导管浸润癌30例，小叶浸润癌4例，髓样癌5例，小管癌1例；国际抗癌联盟乳腺癌临床分期，Ⅱ期19例，Ⅲ期21例。2组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

观察组患者采用FAC方案进行化疗：环磷酰胺600 mg/m2，于第1、8日给予，间隔4周再开始下1个疗程；氟尿嘧啶500 mg/m2，于第1、8日给予，间隔4周再开始下1个疗程；表柔比星75 mg/m2，单次给予，间隔4周再开始下1个疗程。对照组患者化疗方案：多西他赛75 mg/m2，于第1、8日给予，间隔4周再开始下1个疗程；环磷酰胺600 mg/m2，于第1、8日给予，间隔4周再开始下1个疗程。治疗期间针对不良反应均实施对症支持处理。

1.3 观察指标

对所有入组者均进行为期6个月的随访，比较治疗后2组患者氧化应激标志物丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，以及心肌酶谱乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平变化情况。所有患者均使用美国BioRad 450型全自动生化检测仪(美国BioRad公司)，并通过分光光度法对体内MDA、酶速率法对SOD、比色法对GSH-Px水平进行测定；使用ROCHE E601型电化学分析仪(瑞士ROCHE公司)对心肌酶谱、肝功能相关指标进行检测。其中MDA成人正常值为3.52～4.78 nmol/ml，SOD成人正常值为242～620 U/L，GSH-Px成人正常值为26～34 U/L；ALT成人正常值为0～40 IU/L，AST成人正常值为0～40 IU/L；LDH成人正常值为100～240 IU/L，CK成人正常值为24～194 IU/L，CK-MB成人正常值为0～25 IU/L。

1.4 疗效评定标准

根据实体肿瘤疗效评定标准评定疗效：(1)完全缓解(complete response，CR)，治疗后肿瘤病灶完全消失且随访1个月无新发病灶出现，血清肿瘤标志物恢复正常，持续时间至少1个月；(2)部分缓解(partial response，PR)，治疗后肿瘤病灶体积较治疗前缩小>30%，且至少控制1个月以上；(3)疾病稳定(stable disease，SD)，治疗后肿瘤病灶体积较治疗前缩小≤30%；(4)疾病进展(progressive disease，PD)，治疗后肿瘤病灶体积较治疗前增大>20%，或出现新发病灶。总有效率=(CR病例数+PR病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后2组患者氧化应激标志物水平比较

治疗前，2组患者MDA、SOD、GSH-Px水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者SOD、GSH-Px水平均明显高于对照组，MDA水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

组别MDA/(nmol/ml)SOD/(U/ml)GSH-Px/(U/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组(n=40)9.1±0.83.5±0.2135.6±15.8358.0±26.514.6±1.938.3±4.7对照组(n=40)9.2±0.77.6±1.0135.8±15.9185.1±11.114.7±1.621.0±3.0t0.55925.4270.05638.0610.23519.623P0.5780.0000.9550.0000.8150.000

2.2 治疗前后2组患者氨基转氨酶水平比较

治疗前，2组患者ALT、AST水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者AST、ALT水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 治疗前后2组患者心肌酶水平比较

治疗前，2组患者LDH、CK及CK-MB水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者LDH、CK及CK-MB水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

组别ALTAST治疗前治疗后治疗前治疗后观察组(n=40)89.6±5.631.2±3.7100.8±6.938.9±2.6对照组(n=40)90.1±5.766.5±4.9100.9±7.068.3±3.9t0.39636.3610.06439.670P0.6930.0000.9490.000

组别LDHCKCK-MB治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组(n=40)468.3±15.9232.1±15.1338.9±10.2205.5±6.445.6±2.923.5±1.7对照组(n=40)469.6±16.0336.8±21.3339.6±10.3269.8±10.145.8±3.035.6±2.9t0.36425.3620.30534.0110.30322.765P0.7160.0000.7610.0000.7630.000

2.4 2组患者临床疗效比较

观察组40例患者中，CR 10例，PR 18例，PD 10例，SD 2例，总有效率为70.0%；对照组40例患者中，CR 5例，PR 12例，PD 18例，SD 5例，总有效率为42.5%。观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.146，P=0.013)。

3 讨论

随着对乳腺癌生物学行为变化的深入研究，已有针对乳腺癌的早期诊断技术应用于临床[6-7]。目前，乳腺癌的诊断率不断提高，同时，各种化疗药的临床应用及结合生物免疫治疗等，有效提高了乳腺癌的治疗效果[8]。这使得保乳治疗成为可能并得到临床推广，针对早期乳腺癌保乳意愿强烈者或失去手术机会者，全身化疗是目前主要的治疗方法[9]。以往，阿奇霉素被认为是进展期乳腺癌新辅助化疗方案中治疗晚期乳腺癌最有效的化学药[10]，但其导致的心肌损伤以及肝损害，限制了其在临床上的应用[11]。本研究则以表柔比星(表阿霉素)代替阿霉素，同样行FAC方案化疗，取得了更佳的临床效果。

表柔比星(表阿霉素)为蒽环类抗菌药物，属于道诺霉素的同分异构体，可嵌入细胞的DNA，用于治疗多种恶性肿瘤。本研究结果显示，治疗后，观察组患者SOD及GSH-Px水平均明显高于对照组，MDA、ALT、AST、LDH、CK及CK-MB水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。证实环磷酰胺、氟尿嘧啶及表柔比星的联合治疗方案，能有效的降低机体氧化应激反应，减轻对心肌酶及肝功能的影响。同时统计2组临床效果分析，观察组有效率为70.0%，对照组为42.5%，观察组治疗后有效率显著高于对照组。证实氟尿嘧啶、表柔比星与环磷酰胺联合化疗方案对Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者的效果显著。究其原因，可能为表柔比星能有效增加体内氧或羟自由基的形成[12]，且能减少机体对自由基的解毒能力[13]，从而可减少组织氧化应激损伤以及硫代巴比妥酸物沉积[14]；能顺利通过线粒体外膜[15]，提高细胞中辅酶Q10水平，进而更好地抑制氧离子合成氧分子[16]，以减少氧自由基的形成；还能嵌入肿瘤细胞的DNA环，并减轻细胞膜中磷脂化不饱和脂肪酸氧化反应，减少氧化应激对细胞正常代谢的影响[17]。观察组患者ALT、AST、LDH、CK及CK-MB水平均明显低于对照组，考虑与FAC方案可选择性地下调体内SOD及GSH-Px水平、升高MDA水平，使体内过氧化氢水平降低，提高心肌及肝脏的抗氧化能力有关[18]。整体疗效方面，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。进一步提示，针对晚期乳腺癌患者行FAC方案化疗，能有效提高临床疗效。

综上所述，采用FAC方案治疗晚期乳腺癌，可降低机体氧化应激，减少对心肌及肝脏功能的损伤，提高临床治疗效果。

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Effects of Fluorouracil, Epirubicin Combined with Cyclophosphamide on Level of Antioxidant Enzyme, Aminotransferase and Myocardial Enzyme of Patients with Advanced Breast Cancer

CHEN Xinping1, QU Xinglong2

(1.Dept.of Surgery, Shanghai Bo’ai Hospital, Shanghai 200031, China; 2.Dept.of Oncological Surgery, Tumour Hospital Affiliated to Fudan University Minhang Branch, Shanghai 200240, China)

OBJECTIVE：To investigate the effects of fluorouracil, epirubicin combined with cyclophosphamide(FAC regimen) on level of antioxidant enzyme, aminotransferase and myocardial enzyme of patients with advanced breast cancer. METHODS: 80 patients with advanced breast cancer admitted into Shanghai Bo’ai Hospital from Jan. 2013 to Jan. 2015 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 40 cases in each. The observation group were given FAC regimen, while the control group were treated with docetaxel and cyclophosphamide. Changes of level of malondialdehyde(MDA), superoxide dismutase(SOD), glutathione peroxidase enzyme(GSH-px), alanine aminotransferase(ALT), aspartate aminotransferase(AST), lactic dehydrogenase(LDH), creatine kinase(CK) and creatine kinase-MB(CK-MB) of two groups were compared, and statistical analysis was conducted on the clinical effects. RESULTS: After treatment, the level of SOD and GSH-px of observation group were significantly higher than those of control group, and the level of MDA, AST, ALT, LDH, CK and CK-MB of observation group were significantly lower than those of control group, with statistically significant difference(P<0.05). The total effective rate of observation group was 70.0%(28/40), significantly higher than that of control group [42.5%(17/40)], with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: FAC regimen in treatment of advanced breast cancer can reduce patients’ oxidative stress, myocardial and liver function damages, and improve the clinical treatment effects.

Fluorouracil; Epirubicin; Cyclophosphamide; Advanced breast cancer; Antioxidant capacity; Liver function; Myocardial enzyme

R979.1

A

1672-2124(2017)02-0189-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.02.015

2016-10-24)

*主治医师。研究方向：外科临床。E-mail：chen510253@sina.com

#通信作者：主任医师。研究方向：胃肠肿瘤外科临床及科研。E-mail：hong33120@sohu.com