HBeAg阳性慢性乙型肝炎的抗病毒治疗研究进展

张亚萍　张岭漪　于尚睿

【摘要】 慢性乙型肝炎（CHB）已成为全球最关注的疾病之一，每年导致约100万人死于慢性乙型肝炎相关的肝硬化和肝细胞癌，抗病毒则成为慢性乙型肝炎治疗的关键。对于CHB患者，抗病毒治疗首先要实现对HBV的免疫学控制，进而阻止疾病的的进展。对于HBeAg阳性患者CHB患者，获得HBeAg血清学转换意味着达到免疫控制。近年来，干扰素（IFN）、核苷（酸）类似物（NUC）的抗病毒疗效已得到全球公认，同时不可避免地尤其是HBeAg阳性慢性乙型病毒感染患者，可能存在一些治疗过早或过于积极的问题。正确评估HBeAg阳性慢性乙型病毒感染的疾病阶段，选择最佳治疗时期，最好地运用这些药物，单独或联合或序贯治疗，最大程度地发挥它们的作用，从而保证高效、持久的应答，仍是值得关注与探讨的话题。

【关键词】 乙型肝炎； 慢性； 抗病毒药； 干扰素类

【Abstract】 Chronic hepatitis B （CHB） has become one of the most serious diseases in the world，causing about 1 million people die each year from chronic hepatitis B related cirrhosis and hepatocellular carcinoma，antiviral therapy is the key to the treatment of chronic hepatitis B.For CHB patients， antiviral therapy is the first to achieve the immune control of HBV，and then stop the progress of the disease.For HBeAg positive patients with CHB， the obtained HBeAg serological conversion means to achieve immune control.In recent years，the antiviral effect of interferon （IFN），nucleosides and nucleotides have been recognized worldwide， also inevitably， especially in patients with HBeAg positive chronic hepatitis B virus infection，there may be some treatment of premature or overly aggressive.Correct assessment of HBeAg positive chronic hepatitis B virus infection disease stage， choose the best treatment period， the best to use these drugs， alone or in combination or sequential treatment， to the greatest extent play their role， so as to ensure the efficient and durable response is worth to pay close attention to and discuss the topic.

【Key words】 Hepatitis B； Chronic； Antiviral agents； Interferons

First-authors address：Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.041

慢性HBV感染的自然病程分為4个不同的时期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（HBV非活动复制期）和再活化（HBeAg阴性慢性乙型肝炎）。患者在免疫清除和再活化期，有ALT和HBVDNA水平升高，是抗病毒治疗的最佳时期[1]。患者在免疫耐受期，以病情监测为主，但其中一部分患者需考虑年龄、有无肝硬化、肝癌家族史来选择抗病毒治疗[2-4]。干扰素（IFN）、核苷和核苷酸类药物两大类药物在抑制病毒复制、延缓疾病进展、提高患者生活质量方面起到了重要作用。如何评估、选择最宜治疗患者及最佳治疗时期，如何评估治疗应答情况及治疗终点，如何最好地运用这些药物及最大程度地实现高效、持久的应答，本文将从这三方面综述如下。

1 HBeAg阳性慢性乙型病毒感染患者疾病阶段评估及治疗时期选择

1.1 免疫耐受阶段 免疫耐受阶段为慢性HBV感染自然病程的第一阶段，其特点是HBV复制活跃，HBeAg阳性，HBVDNA滴度较高，一般超过1.0+7E copies/mL，血清ALT水平正常或轻度升高，肝组织学无明显异常。免疫耐受期可以持续数年甚至数十年，因为耐受阶段患者组织学进展及anti-HBe血清学转换的发生率较低，所以推荐延迟治疗[2-4]。

1.2 免疫活动期 患者从免疫耐受消失进入免疫活跃阶段，这一阶段可持续数月到数年。表现为HBVDNA滴度下降，ALT升高和肝组织学坏死炎症、纤维化等表现。根据此阶段ALT及HBVDNA水平可分为以下两种情况。

1.2.1 明显活动期（ALT>2×ULN（正常值上限）和HBVDNA>20000 IU/mL）的HBeAg阳性慢性乙肝 综合欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝脏研究学会（AASLD）、亚太肝脏研究学会（APALS）和我国慢性乙肝治疗指南，推荐所有ALT>2×ULN（正常值上限）和HBVDNA>20000 IU/mL的HBeAg阳性慢性乙肝患者应该抗病毒治疗，高ALT水平和高HBVDNA载量的患者普遍存在强烈的坏死性炎症反应和不同程度的纤维化，治疗前肝活检不被认为是必须的，因为它不会改变治疗的决策[2-4]。

1.2.2 ALT轻度升高和/或HBVDNA<20000 IU/mL的HBeAg阳性慢性乙肝 对于1×ULN≤ALT<2×ULN（正常值上限）的HBeAg阳性慢性乙肝患者，目前尚没有大量的研究数据或推荐意见，因此，治疗决策和肝活检应该更加考虑个体化。对于这些患者，可以先进行6～12个月随访再决定是否进一步抗病毒治疗。随访期间，建议不可过多药物干预而掩盖肝脏损害真实情况（ALT波动、炎症变化等）。随访6个月以上且HBVDNA持续升高或没有变化的患者，应该进一步行肝组织病理学检查，如果肝组织病理学Knodell肝炎活动指数（HAI）≥4或存在中至重度活动性炎症、坏死和/或纤维化（≥G2S2），应进行抗病毒治疗[2-4]。相对地，对于随访期间HBVDNA持续下降，无论ALT水平短期内如何变化，这些患者的治疗可考虑继续随访观察，因为患者可能会发生自然的anti-HBe血清学转换[4]。

2 治疗目标及治疗终点

2.1 治疗目标 由于以完全治愈为目标的药物如直接抑制共价闭合环状脱氧核糖核酸（cccDNA）复制或HBsAg生成的药物研发成功尚待时日，目前CHB治疗追求的理想目标仍为临床治愈，即获得HBsAg清除/血清学转换。免疫控制是CHB实现临床治愈的关键，即停止治疗后仍长期保持HBVDNA阴性、HBeAg血清学转换或HBsAg消失。持久的免疫控制能减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化、延缓HBV感染者肝脏疾病的进展、降低肝硬化和肝癌的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。

2.2 治疗终点

2.2.1 理想的终点 HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。

2.2.2 满意的终点 HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换。HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。

2.2.3 基本的终点 如无法获得停药后持续应答，抗病毒治療期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。

3 治疗选择

国际指南建议聚乙二醇干扰素a或核苷（酸）类药物如恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）、替诺福韦（TDF）应该是HBeAg阳性慢性乙肝患者的一线治疗药物[2-3]。乙二醇干扰素α通过免疫调节及直接抗病毒达到持续治疗目的，核苷（酸）类似物则是通过抑制病毒聚合酶活性达到抑制病毒复制的目的。

3.1 核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性慢性乙肝的疗效

3.1.1 NAs单药的疗效 对HBeAg阳性慢性乙肝患者的研究发现ETV和TDF是抑制HBV复制最有效的药物，在ETV、TDF治疗1年的患者分别有67%、76%HBVDNA减少到500拷贝/mL[5-7]。随时间延长，继续ETV、TDF治疗的患者检测发现95%的患者HBVDNA<300拷贝/mL[8-10]。ETV、TDF治疗1年的患者有21%实现了HBeAg血清学转换[2-3]。研究显示随着NAs的停药，HBeAg的持久血清学转换率波动于40%～80%[12-14]。由于存在HBeAg复阳可能性，所有达到HBeAg血清学转换和NAs停药的患者应该长期随访。为了提高NAs停药后的持久应答率，强烈推荐实现Anti-HBe血清学转换后继续NAs治疗12个月[2]。或者患者可以继续选择治疗至HBsAg消失，HBsAg消失是理想的治疗终点。在ETV、TDF分别治疗1年的患者分别有2%、3%患者发生了HBsAg消失[6-7]。在TDF长期治疗的研究中，治疗3年累计HBsAg清除率达8%，治疗7年累计HBsAg清除率达12%。与较高HBsAg清除率最为相关的是高基线水平、治疗12周HBsAg下降水平及治疗24周时HBeAg的消失[11]。因此在治疗12周HBsAg的下降程度可预测治疗后期HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率[15]。

研究报告NAs治疗可改善肝脏炎症及纤维化，甚至实现肝硬化的逆转[16-17]，57例患者被报告在ETV平均治疗6年后实现了肝纤维化的逆转[18]。在一项长期的TDF试验中，长期的TDF治疗实现了51%患者肝纤维化的逆转和74%患者肝硬化的逆转[9]。无疑长期的NAs治疗通过抑制慢性乙肝患者病毒复制而改善了患者的长期预后[2，19]。尽管病毒复制被抑制，但仍存在潜在的并发症肝细胞癌，所以在经过NAs治疗达到长期病毒学抑制的患者需要继续监测所有可能增加细胞癌发生的危险因素[20-21]。

3.1.2 NAs联合的疗效 对于核苷（酸）类药物初治患者，如果经济条件允许，应首先考虑恩替卡韦或TDF或LDT进行抗病毒治疗。但对于治疗难度大比如HBeAg阳性及高病毒载量的患者，或单药治疗未达到理想病毒学应答患者，核苷（酸）类药物联合用药与单一强效低耐药药物相比，联合用药在HBeAg血清转换方面可能具有优势。

ETV和TDF因其高效低耐药而被各学会乙型肝炎防治指南推荐，有关学者的一项回顾性队列研究针对ETV 0.5 mg/d治疗1年以上未实现完全病毒学应答（CVS/HBVDNA<300拷贝/mL）患者分别以ETV 0.5 mg/d继续治疗、ETV加量至1.0 mg/d

治疗、ETV 0.5 mg+TDF300 mg/d治疗[22]，分别比较这三种不同方案继续治疗6、12、18个月时的CVS。继续治疗6个月的CVS分别为13.8%、9.4%、77.3%，继续治疗到12个月的CVS分别为40.5%、25.0%、86.4%，继续治疗到18个月的CVS分别为70.2%、33.3%、100%，三种方案比较差异均有统计学意义（P<0.05）。针对ETV 0.5 mg/d治疗1年以上产生部分病毒学应答患者，治疗终末实现病毒学完全应答，ETV 0.5 mg+TDF 300 mg/d方案优于ETV 0.5 mg/d（P<0.0001），ETV加量至1.0 mg/d不优于ETV 0.5 mg/d（P=0.70）。Lu等[23]一项回顾性队列研究针对ETV 0.5 mg/d治疗1年以上未实现CVS的患者分别换用TDF 300 mg/d继续治疗、ETV 0.5 mg+TDF 300 mg/d治疗，分别比较这两种不同方案继续治疗6、12个月时的CVS，继续治疗6个月的CVS分别为71%、83%（P=0.23），继续治疗到12个月的CVS分别为86%、84%（P=0.23），两种方案比较差异无统计学意义（P>0.05）。既往ETV经治甚至多重耐药的患者可以选择换用TDF，或ETV与TDF联用治疗方案。

3.2 IFN治疗HBeAg阳性慢性乙肝的疗效 慢性乙肝的治疗最初使用普通干扰素，IFN具有调节免疫，兼抗病毒作用，聚乙二醇化干扰素α（PegIFNα）治疗CHB患者，HBVDNA抑制及HBeAg血清转换率均优于普通干扰素治疗者[24]。IFN可以通过有限疗程使实现部分患者治疗后的持久免疫应答，但副作用较多，患者耐受性较差，仅能使25%～45.3%的患者持续应答[25-26]。因此，以干扰素为基础的优化治疗策略成为近年来探索的重点，主要包括基线特征指导治疗策略（BGT）和应答指导治疗策略（RGT）。

3.2.1 干扰素初治患者 BGT策略通过基线因素预测患者对抗病毒药物的应答情况，主要用于评估干扰素初治的患者。国际多中心临床试验显示，对HBeAg阳性的慢性乙型肝患者，以PegIFNα-2α治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%～36%，HBsAg转换率可达3%，其中基线ALT（2～5）×ULN患者停药24周HBeAg血清学转换率为44.8%，ALT（5～10）×ULN患者为61.1%[27]。停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%[28]。一项回顾性研究纳入PEG-IFNα-2αⅢ期临床研究和NEPTUNE研究的443例HBeAg阳性CHB患者（其中89%亚洲人群，90%为基因B型和C型），旨在开发PEG-IFNα-2α基线预测评分系统，评估患者通过有限疗程获得应答的几率。结果提示，HBsAg<20 000 IU/mL、HBV基因型A型、高ALT水平、HBVDNA<8 log10 IU/mL为基线优势患者，更有可能在PegIFNα-2α治疗后获得持续病毒学应答（SVR）[27]。2015APASL指南建议当以通过有限疗程实现停药后持久应答为目标，PEG-IFN较NUC更适合作为一线治疗。对于HBeAg阳性患者，48周PEG-IFN治疗被推荐作為实现HBeAg血清学转换的最佳机会[24]。

3.2.2 干扰素经治患者 对于非基线优势患者，如何调整治疗方案提高疗效仍有待更多研究的探索。以干扰素为基础的优化治疗提出RGT策略。RGT策略即通过24周应答情况指导治疗方案调整的策略。国内外首个前瞻性随机对照RGT研究纳入264例HBeAg阳性初治患者，接收PEG-IFNα-2α治疗24周，获得快速应答（HBsAg<1500 IU/mL且HBV-DNA<1.0+5E copies/mL）继续PEG-IFNα-2α治疗至48周；未获得快速应答随机继续PEG-IFNα-2α治疗至48周、延长治疗至96周或PEG-IFNα-2α联合阿德福韦（ADV）治疗至96周（第29～64周加用ADV治疗），结果发现快速应答者在治疗末和停药后24周时HBeAg血清学转换率较高，非快速应答者接受不同方案（ADV）后HBeAg血清学转换率未见明显差异[29]。所以对24周未获得快速应答者，如何调整治疗方案提高疗效仍有待更多研究的探索。

对此，NICE 2013年版慢性乙肝指南推荐：PEG-IFNα-2α作为一线药物治疗48周，如治疗24周HBV DNA下降<2 lgIU/mL和/或HBsAg>20 000 IU/mL，考虑停止治疗，建议换用NUC，首先推荐替诺福韦，有替诺福韦禁忌证或无法耐受给予恩替卡韦[30]。

针对起始IFN治疗无应答或获得SVR的可能性很低，也有尝试短期IFN治疗后序贯NAs治疗。文献[31]研究表明，PEG-IFN治疗52周无应答的患者序贯NAs治疗，部分患者可实现SVR和HBsAg水平的下降。近年有研究提出，对于高病毒载量的CHB患者序贯疗法可能比长效IFN单药治疗更有效。该研究中实验组先接受ETV治疗12周，再以ETV联合长效IFN治疗12周，最后以长效IFN单独治疗36周，对照组20例患者仅接受长效IFN治疗48周。结果发现，序贯治疗组与单药组相比，持续性病毒学应答为60%和10%，HBeAg血清学转换率为75%和40%。因此序贯疗法疗效更佳。对于已经实现病毒学抑制的CHB患者换用长效IFN，可能增加HBeAg血清学转换率[32]。

3.2.3 PEG-IFN治疗NUC经治患者 NEWSWITH研究显示NUC（ETV、LAM、ADV（阿德福韦酯））经治未达到满意终点的患者继续换用PEG-IFNα-2α治疗48周，HBsAg清除率可达16.5%，尤其是部分优势患者，即PEG-IFNα-2a治疗前HBVDNA低于检测下限，HBeAg清除且HBsAg定量低水平（<1500 IU/ml）者，HBsAg清除率可达31.2%。综合基线与24周HBsAg水平可预测PEG-IFNα-2α治疗NUC经治患者的HBsAg清除率[33]。Ning等[34]研究中纳入197例ETV经治9～36个月的HBeAg阳性患者，随机按人数1∶1分配到长效IFN组和ETV组，经过48周治疗，14.9%IFN组和6.1%ETV组患者获得了HBeAg清除（P<0.05），8.5%IFN组患者获得了HBsAg阴转，而ETV组无HBsAg阴转。因此，NUC经治患者继续NUC治疗可能不会/很少出现HBeAg消失和血清学转换。然而，一些小的队列研究发现序贯联合治疗（在NUC经治基础上追加PEG-IFN）可以实现较高的HBsAg清除率。一项序贯联合治疗队列研究显示，既往接受核苷和核苷酸类药物治疗2年未实现HBeAg血清学转换的192例CHB患者，PEG-IFN序贯联合NUC治疗组比NUC单药治疗组的完全病毒学应答率更高（60.24% VS 13.80%），HBsAg阴转率也更高（27.7% VS 0）[35]。另外，由于实验设计和纳入标准的不同，目前已有的几个大样本研究并未显示NUC经治基础上加用长效IFN比换用长效IFN更有优势。随着越来越多关于联合治疗的研究结果被发现，NUC经治基础上加用长效IFN可能比换用长效IFN更加合理及合适[36]。IFN和NAs有着不同的作用机制，IFN具有调节免疫，兼抗病毒作用，而核苷（酸）类药物主要为抗病毒作用，从理论上分析，两者的联合/序贯治疗应该能达到协同作用，而这一假设的证实有待于对CHB发病机制及药物作用靶点的更深入研究。

HBV感染是一最常見的病毒感染，CHB抗病毒治疗的目的是持续抑制HBV复制，延缓和阻止肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生。HBeAg血清学转换与HBVDNA滴度下降、肝组织活动性炎症消失相关，因此血清学转换成为HBeAg阳性CHB患者的治疗目标。HBeAg阳性状态贯穿于患者免疫耐受期、免疫清除期和HBeAg阴性慢性乙型肝炎再活化期。HBeAg阳性慢性乙肝患者的治疗需考虑到患者的年龄、病期、有无肝硬化或肝癌家族史、是否同意治疗的意愿，治疗前正确评估病情，对于有治疗适应症的患者，选择最佳抗病毒药方案，根据患者对治疗的反应调整下一步治疗方案及疗程，从而实现慢性乙肝抗病毒的优化治疗。

对HBeAg阳性慢性乙肝患者如用NUCs抗病毒治疗，ETV或TDF等强效低耐药等NUCs是抑制HBV复制最有效的药物，对于核苷（酸）类药物初治患者，如果经济条件允许，应首先考虑恩替卡韦或TDF或LDT进行抗病毒治疗。对于单药治疗未达到理想病毒学应答患者，NUCs联合用药在HBeAg血清转换方面可能具有优势。既往ETV经治甚至多重耐药的患者可以选择换用TDF，或ETV与TDF联用治疗方案。PEG-IFN 48周治疗被推荐作为HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的一线治疗。针对起始IFN治疗无应答或获得SVR可能性很低的患者，可尝试短期IFN治疗后序贯NAs治疗。NUCs类药物经治、期待HBeAg和HBsAg血清学转换的患者，可以考虑联合PEG-IFN，是加用联合还是序贯联合还有待更具体指导。基线HBsAg定量水平、HBV基因型、ALT水平、HBVDNA滴度可作为IFN抗病毒疗效的预测因素，治疗24周HBsAg及HBV-DNA应答水平可为下一步抗病毒策略的调整提供依据，如何实现经治患者的RGT策略等问题还有待进一步探索。总之，实现CHB的治愈，在目前药物条件下探索更加安全高效的治疗方案刻不容缓，除此之外，HBV的清除迫切需要新药的研发。

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（收稿日期：2016-12-30） （本文编辑：周亚杰）