慢性心力衰竭患者钙结合蛋白S100A12的表达意义及机制分析

邓秋菊， 蒋晓静

(1.重庆市永川区中医院脾胃病科， 重庆 永川区 402160 2.重庆市永川区人民医院神经内科， 重庆 永川区 402160)

慢性心力衰竭患者钙结合蛋白S100A12的表达意义及机制分析

邓秋菊1， 蒋晓静2

(1.重庆市永川区中医院脾胃病科， 重庆 永川区 402160 2.重庆市永川区人民医院神经内科， 重庆 永川区 402160)

目的：研究分析慢性心力衰竭患者钙结合蛋白S100A12的表达意义及机制。方法：随机选择自2015年10月至2016年7月在医院接受治疗的58例CHF患者作为本次研究对象，另选同期在医院进行健康体检的未发生心力衰竭的志愿者50例作为对照组，比较两组临床检测指标、不同心功能情况的患者S100A12水平及超声心动图指标，分析患者S100A12水平与心功能分级及临床检测指标的相关性。结果：观察组的白细胞计数、红细胞计数、Hs-CRP、HR、LVEDD、LVESD及LVMI的水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义(均P＜0.05)。随着患者心衰程度的加剧，其LVEDD、LVESD、LVMI 及S100A12水平均明显增大，差异有统计学意义(P＜0.05)。依照Spearman法评价相关性可知，患者S100A12水平与心功能分级及LVEDD、LVESD、LVMI、HR、Hs-CRP、白细胞计数及红细胞计数均呈正相关。结论：CHF患者S100A12的表达与其心功能指标和炎症指标等具有十分紧密的联系，临床可将其作为监测指标，从而更好地辅助治疗。

慢性心力衰竭； 钙结合蛋白； S100A12； 表达意义； 机 制

本文通过研究分析 CHF患者钙结合蛋白 S100A12的表达意义及机制，目的在于辅助临床治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料：随机选择自2015年10月至2016年7月在医院接受治疗的58例CHF患者作为本次研究对象。男36例，女22例。年龄36～72岁，平均(54.69± 2.15)岁。所有患者均由临症状、体征及超声心动图等资料综合确诊，并根据纽约心脏病协会分级评价为Ⅱ～Ⅳ级。患者的合并疾病中，冠心病38例，高血压32例，糖尿病18例，高脂血症20例，心房纤颤11例以及扩张型心肌病14例。排除标准：①存在急性感染亦或是最近2周内使用抗生素者；②有严重的肝肾功能障碍者；③有恶性肿瘤；④存在瓣膜型心脏病或先天性心脏病者。另选同期在医院进行健康体检的未发生心力衰竭的志愿者50例作为对照组，男35例，女15例。年龄37～70岁，平均(55.03±2.19)岁。比较两组的数据资料，差异无统计学意义(P＞0.05)。此次研究已获得医院伦理委员会的审核批准，且两组受试者均对此次研究知情同意。

1.2 研究方法：收集两组受试者的病历资料数据，记录患者的性别、年龄、心率、白细胞计数、红细胞计数、血糖(BPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、超敏C反应蛋白(Hs-CRP)等数据情况。利用超声心动图检测两组的左心室收缩末期内径(left ventricularend-systolic diameter，LVESD)和舒张末期内径(left ventricularend-diastolic diameter，LVEDD)，计算出左心室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)。抽取两组受试者的晨间空腹静脉血约5mL置入EDTA管内，给予10min的3000rpm离心，于4℃下将血浆分离待用。通过产自日本CycLex公司的酶联免疫试剂盒检测血浆钙结合蛋白(S100A12)的含量，相关步骤严格依据试剂盒中的说明书进行操作。

1.3 观察指标：比较两组临床检测指标、不同心功能情况的患者S100A12水平及超声心动图指标，分析患者S100A12水平与心功能分级及临床检测指标的相关性。

1.4 统计学方法：通过SPSS21.0统计软件分析，计量数据的比较采用(s))表示，实施t检验，多组间比较采用方差分析，计算F值。相关性分析利用Spearman法进行评价，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床检测指标比较：观察组白细胞计数、红细胞计数、Hs-CRP、HR、LVEDD、LVESD及LVMI的水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义(均P＜0. 05)，见表1。

表1 两组临床检测指标的比较(s))

表1 两组临床检测指标的比较(s))

项目 观察组(n=58) 对照组(n=50) t P白细胞计数(×109L-1) 6.61±1.73 5.82±1.23 2.694 0.008红细胞计数(×109L-1) 7.49±0.61 4.43±0.54 27.401 0.000 BPG(mmoL/L) 5.27±1.36 5.06±1.27 0.825 0.411 TC(mmoL/L) 4.04±0.96 4.35±0.69 1.899 0.060 TG(mmoL/L) 1.14±0.63 1.27±0.52 1.158 0.250 HDL-C(mmoL/L) 2.38±0.81 2.58±0.53 1.492 0.139 LDL-C(mmoL/L) 1.07±0.28 1.15±0.24 1.581 0.117 Hs-CRP(mg/L) 4.38±1.27 2.03±0.84 11.147 0.000 S100A12(ng/mL) 29.11±5.84 22.97±6.92 5.001 0.000 HR(次/min) 79.13±15.08 70.32±9.63 3.552 0.001 LVEDD(mm) 56.03±12.84 44.24±10.97 5.086 0.000 LVESD(mm) 44.41±11.69 29.07±2.42 9.107 0.000 LVMI(g/㎡) 139.66±38.47 81.34±11.21 10.342 0.000

2.2 不同心功能情况的患者S100A12水平及超声心动图指标的比较：随着患者心衰程度的加剧，其LVEDD、LVESD、LVMI及S100A12水平均明显增大，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 不同心功能情况的超声心动图指标比较(s))

表2 不同心功能情况的超声心动图指标比较(s))

项目 Ⅱ级(n=18) Ⅲ级(n=25) Ⅳ级(n=15) F P LVEDD(mm) 54.61±10.05 56.87±10.24 58.89±10.32 4.236 0.001 LVESD(mm) 41.14±10.91 44.98±12.56 47.89±11.37 5.721 0.000 LVMI(g/㎡) 132.44±40.07 143.19±39.65 147.45±41.18 11.808 0.000 S100A12(ng/mL) 25.54±3.21 28.07±3.46 29.89±4.51 4.979 0.000

2.3 患者S100A12水平与心功能分级及临床检测指标的相关性分析：依照Spearman法评价相关性可知，患者S100A12水平与心功能分级及LVEDD、LVESD、LVMI、HR、Hs-CRP、白细胞计数及红细胞计数均呈正相关，见表3。

表3 患者S100A12水平与心功能及临床检测指标相关性分析

3 讨 论

在对CHF患者进行临床诊断、治疗以及预后评估等方面操作过程中，生物标记物发挥关键作用。同时，临床研究证实，生物标记物有助于我们更加深入透彻地了解CHF发病机制，并促进更多高效治疗药物的研发，有利于提高临床对CHF的诊断率以及治疗有效率[1]。大量研究显示，S100A12可在诸多炎性疾病过程中高表达，目前已经证实的包括炎性肠病以及动脉粥样硬化等[2]。同时，部分报道提出[3]，S100A12在CHF的发病过程中起到重要参与作用，虽然目前有关以上二者之间关系的研究较少，但根据现有资料可以初步断定S100A12在CHF发病中起到重要参与作用，提示可将其作为评定指标用于心力衰竭疾病临床病情评估以及预后效果预测等工作，并能够得到较大帮助。而有关CHF患者钙结合蛋白S100A12的表达意义及机制，仍需进一步研究探讨。

本文通过研究发现，观察组的白细胞计数、红细胞计数、Hs-CRP、HR、LVEDD、LVESD及LVMI的水平均明显高于对照组，提示CHF患者的心功能指标、炎症指标以及血细胞指标等检测指标均存在明显异常[4]。这也符合国外等的相关报道。同时，随着患者心衰程度的加剧，其LVEDD、LVESD、LVMI及S100A12水平均明显增大，依照Spearman法评价相关性可知，患者S100A12水平与心功能分级及LVEDD、LVESD、LVMI、HR、Hs-CRP、白细胞计数及红细胞计数均呈正相关，这表明S100A12与CHF患者的心功能指标和炎症指标等具有十分紧密的联系。分析原因，S100蛋白属于酸性类型Ca2+结合蛋白，其能够参与机体炎症反应，具备两个和Ca2+之间存在亲和性以及选择性的EF手式结构。于细胞内部，S100蛋白可充当Ca2+信号或者Ca2+型调节蛋白，在调节控制蛋白磷酸化以及细胞增殖和炎症反应等各项细胞活动中，均有所参与。而于细胞外部，S100蛋白则是通过细胞因子的形式经晚期糖基化最终产物受体发挥作用。本文所研究的S100A12可归类于S100蛋白家族，临床将S100A12和S100A9以及S100A8三者，合并称作髓系蛋白，其和心肌肥大以及心肌舒张障碍等发病均存在一定联系，并和RAGE结合蛋白存在依赖性。通常在正常生理状态下，S100A12存在于具有炎性效应的细胞的胞浆内，例如中性粒细胞以及巨噬细胞等，当细胞中Ca2+被激活，S100A12会和Ca2+相结合，并转到细胞膜或者细胞骨架之上。因此，S100A12主要来源为中性粒细胞和单核细胞以及巨噬细胞等类型炎性细胞所分泌。临床研究发现，在细胞内部，S100A12以Ca2+浓度依赖的形式和靶蛋白产生作用，进而调控细胞自身生物学功能。而在细胞外部，S100A12则是以和RAGE相结合之后，对内皮细胞以及巨噬细胞和淋巴细胞等产生激活作用，促进诱导细胞和血管粘附因子以及促炎因子等水平上调，最终达到介导炎症反应的效果。其中，RAGE为S100A12一种内源型受体，二者相结合之后，能够激活相关级联反应并激发促炎因子以及黏附因子等大量生成。此系列反应会加速降低心肌收缩能力，使得心肌细胞死亡，进而导致心肌细胞出现功能障碍。且在炎症反应初期，S100A12可以和TLR4相结合，继而促进单核细胞被激活。其中TLR4同样为S100A12的一项内源型受体，起到炎性放大器效果，其所介导的信号能够干扰左心室正常收缩功能，同时伴随心功能分级上升以及左心射血分数不断降低，TLR4表达也会显著升高。所以，RAGE为CHF的一项预后因素，而S100A12是炎症反应的一项潜在形式的关键因素，并提示可能参与CHF发病。临床可考虑将S100A12作为CHF疾病的一项新型生物标志物，用于评估CHF患者病情，以及预测患者后期心血管事件概率，进而制定更合理治疗方案，提高CHF临床治疗效果。

[1] Heilmann RM，Cranford SM，Ambrus A，et al.Validation of an enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)for the measurement of canine S100A12[J].Vet Clin Pathol，2016，45(1)：135～147.

[2] Yan L，Mathew L，Chellan B，et al.S100/Calgranulin-mediated inflammation accelerates left ventricular hypertrophy and aortic valve sclerosis in chronic kidney disease in a receptor for advanced glycation end products-dependent manner[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34(7)：1399～1411.

[3] 高乃婧，张效林，韩雅玲，等.ST段抬高型心肌梗死患者S100A12表达时相的变化及临床意义[J].中国循环杂志，2015，(z1)：51～52.

[4] Fagerhol MK，Larsen A，Brun JG，et al.Large moLecular size EDTA-resistant complexes containing S100A12，ERAC，in serum during inflammatory conditions[J].Scand Clin Lab Invest，2012，72(2)：129～136.

Mechanism and Expression Significance of Calcium Binding Protein S100A12 in Patients with CHF

DENG Qiuju， et al

(The Chinese Medicine Hospital of Yongchuan，Chongqing Yongchuan District402160，China)

Objective：To study mechanism and expression significance of calcium binding protein S100A12 in patients with chronic heart failure(CHF).Methods：58 patients with CHF who received treatment in hospital from October 2015 to July 2016 were selected as the study subjects，chose another same period of physical examination in the hospital without the occurrence of heart failure of volunteers as a control group(50 cases)，compared the two groups of clinical detection indicators，patients with different cardiac function in patients with S100A12 levels and echocardiographic indicators，analysis of the correlation between S100A12 level and cardiac function classification and clinical indicators.Results：The levels of white blood cell count，red blood cell count，Hs-CRP，HR，LVEDD，LVESD and LVMI in the observation group were significantly higher than those in the control group，the difference was statistically significant(P＜0.05). With the increase of the degree of patients with heart failure，the LVEDD，LVESD，LVMI and S100A12 levels were significantly increased，the difference was statistically significant(P＜0.05).According to the Spearman method，the correlation of S100A12，LVESD，LVEDD，LVMI，HR，Hs-CRP，white blood cell count and red blood cell count were positively correlated.Conclusion：Patients with CHF of S100A12 expression and cardiac function and inflammatory markers is very closely linked to clinical as the monitoring index，thus better adjuvant therapy.

Chronic heart failure； Calcium binding protein； S100A12； Significance of expression； Mechanism

A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.01.013

1006-6233(2017)01-0038-04

重庆市永川区科学技术委员会科研课题，(编号：YCSTC，2012BE5033)