心肌缺血预适应的研究综述

南颖东

(陇东学院岐伯医学院，甘肃庆阳745000)

心肌缺血预适应的研究综述

南颖东

(陇东学院岐伯医学院，甘肃庆阳745000)

预先一次或反复多次短时间内缺血可使心肌细胞在其后较长时间的缺血中得以保护，从而延缓细胞凋亡，临床中将这种现象称为心肌缺血预适应(IPC)。目前，临床中将IPC现象主要分为两种，一种为“早期保护”，另一种为“延迟保护”。然而随着研究的深入，学者们发现，化学损伤、药物等也可引起患者机体普遍预适应现象，从而发挥与IPC现象类似的保护作用。对近几年来IPC在心肌缺血再灌注损伤中的保护机制的研究及相关报道进行了综述，为寻找防治缺血性心脏病策略提供新的思路，并奠定理论基础。

心肌缺血；心肌细胞；缺血预适应；缺血再灌注；临床进展

目前，心肌缺血已成为百姓口中的流行语，其主要原因是由于近几来心肌缺血的发生率不断上升，死亡率也明显上升。近年来，随着临床诊治水平的提高，使得心肌缺血后得到血液再灌注治疗的患者比例上升。但有时心肌缺血再灌注往往会导致一系列心脏不良事件发生，从而部分抵消对心脏的有益作用，称为再灌注损伤。其表现为心肌细胞凋亡、氧自由基增多、去甲肾上腺素分泌增多，并导致恶性心脏不良事件的发生。Jennings等[1]在1960年，首次对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)进行了系统的分析和描述，而目前心肌缺血再灌注损伤现象己成为阻碍再灌注治疗的一大难题，因而，减轻MIRI成为治疗心肌缺血的行之有效途径。近年来，IPC成为防治MIRI的有效措施之一，所以对IPC临床研究进展综述如下。

1 IPC概述

心肌缺血预适应(isehemie pereondiotinnig，IPC)是指反复短暂的心肌缺血对病人心肌细胞产生的保护作用，使心肌细胞对以后长时间的缺血发挥更强的耐受性，是一种对心肌细胞发挥保护作用的方法[2]。在临床中IPC具有双峰保护效应，即早期阶段保护效应和晚期阶段保护效应。早期阶段保护效应通常发生在预适应缺血期，时间可持续数秒至3h，主要通过修饰心肌蛋白而发挥心肌保护作用；而晚期阶段则在缺血的第24～72h发挥作用[3]，主要通过促进心肌保护蛋白质的合成发挥心肌细胞保护作用。据临床报道显示，早期阶段和晚期阶段因其发挥保护的机制不同，因而对心血管发挥的保护效果也不同，早期阶段保护效应主要预防心肌梗死，而晚期阶段保护效应能抑制心肌缺血再灌注损伤引起的心肌细胞死亡，同时可保护患者的左心室[4]。

目前，各种治疗方法再灌注治疗心肌缺血时均有可能对心脏造成心肌缺血再灌注损伤，影响到患者的预后。当下在心肌病发病率不断上升的情况下，心肌缺血再灌注损伤的防治已成为临床学者关注的重点课题之一。缺血再灌注发生时会导致线粒体呼吸链呼吸爆发，大量的氧自由基释放，致使病人的心肌细胞结构及功能发生改变，最终造成心肌细胞损伤和死亡，进而引发一系列心脏不良事件。然而IPC可以触发机体的保护机制，如刺激机体内腺苷、缓激肽、内皮素、乙酰胆碱等分泌，通过相应受体激活G蛋白和“再灌注损伤补救激酶途径”(RISK)通路，使转录核因子NF-κB表达上升，刺激效应器的基因转录及表达增加，从而达到抗MIRI的临床效果[5]。

2 IPC的产生机制

目前，心肌IPC现象能够发挥的保护心肌作用已被国内外学者认可，但其作用机制尚无统一说法，近几年，无论是基础研究还是临床研究均证实，心肌IPC是心脏自发的一种自我保护机制，是指在心脏发生缺血的早期，IPC会刺激腺苷、缓激肽、内皮素等内源性活性物质的释放，并通过细胞内信号传导系统的调节，延长和提升心肌对缺血的耐受性而达到心脏保护作用，故IPC对于心肌细胞的保护作用分为早期保护和延迟保护两种。研究显示，IPC发挥心脏保护作用主要受3个环节影响：(1)触发因子：是指心肌在短暂缺血的初期阶段，会致使大量的内源性活性物质释放，从而延长和提升心肌对缺血的耐受性而达到心脏保护作用；(2)中介物质：是指活性物质与受体结合后活化的蛋白激酶，如蛋白激酶C、抑制性G蛋白、一氧化氮合酶、环氧化酶-2等；(3)效应物质，主要包括产生终末效应的离子通道和细胞保护蛋白，ATP敏感型钾通道、热休克蛋白等。

2.1 触发因子

2.1.1 腺苷和腺苷受体

在人巨噬细胞炎性蛋白中的内源性触发物质中腺苷为其中最重要的一种。研究发现，无论是内源性还是外源性，腺苷具有降低缺血再灌注损伤，保护心肌的作用。腺苷受体主要有三种类型，分别为A1、A2和A3型，其中A1、A3与IPC的关系密切。A1受体主要通过激活磷酸肌醇3激酶A Kt-Bcl-2通路来介导人巨噬细胞炎性蛋白而发挥细胞保护作用，而A3则是通过刺激cAMP反应蛋白的(CREB)-Bcl-2和A Kt-Bcl-2两个通路来介导人巨噬细胞炎性蛋白的表达，从而发挥心肌细胞的保护效果。

2.1.2 缓激肽

缓激肽在IPC发挥心肌保护作用中也发挥重要的作用，它主要是通过激活激肽受体发挥心肌保护效果的。缓激肽受体有β1、β2两种，主要β2受体与IPC心肌保护作用相关。国外研究显示：将事先经过缓激肽预处理的实验大白兔与未经处理的兔相比较，其冠状动脉血流量以及左室舒张末压均得到显著的改善，而对试验组大白兔经选择性β2受体阻滞剂处理后，这一心肌保护效果消失。同时，国内一项报道显示，将缓激肽输入狗的冠脉后，狗缺血后心律失常的严重程度明显较未输入缓激肽的减轻，然而在给予一氧化氮合酶抑制剂后，狗的心律失常加重，表明其心肌保护作用被抑制。从以上分析结果得出，缓激肽具有保护心肌作用，这一作用的发挥可能是通过NO释放而导致的。

2.1.3 阿片肽和阿片受体

在IPC发挥作用的过程中阿片肽和阿片受体是这一作用能够发挥的重要物质，在心肌细胞膜及血管壁等存在大量的δ型、κ型和μ型阿片肽受体。多数基础研究结果发现，在心肌细胞和血管壁的κ型和δ型受体参与了IPC的心肌保护作用，且研究显示，κ受体激动剂能明显减少缺血再灌注损伤后的心肌梗死面积。

2.1.4 一氧化氮(NO)

NO由一氧化氮合酶(NOS)催化而成，是IPC心肌保护作用过程中巨噬细胞炎性蛋白信号传递中的有效信使因子，可以对心脏的ATP敏感性钾通道发挥直接的激活作用，使用NOS抑制剂后能够阻断或延迟NO的心肌保护作用。而报道显示，给予试验大鼠NO促成剂或NO后，也可以诱导心肌保护作用。

2.1.5 降钙素基因相关肽

IPC过程中发挥早期和延迟心肌保护作用的物质中降钙素基因相关肽(CGRP)也是其又一重要物质。报道发现，在应用辣椒素对大鼠体内CGRP释放后，结果显示，根据CGRP剂量的不同可对大鼠发挥延迟24h及48h后的心肌保护效果；而通过高温去消耗大鼠体内内源性的CGRP后，在CGRP消耗掉后，全部的心肌细胞保护作用均消失。Zhang等急性心肌梗死(AMI)兔作为研究对象，将其分为两组，第一组采用吗啡预处理(预处理组)，第二者采用吗啡联合纳洛酮处理(联合处理组)，通过比较，结果发现预处理组的AMI兔血浆CGRP水平明显上升，ET-1水平明显下降，心肌梗死的面积明显缩小。YH等用雄性紫藤鼠为试验对象，采用CGRP介导的硝酸甘油刺激大鼠，结果发现，大鼠的心肌保护作用被激活，同时结果显示CGRP的这一保护作用是经由NO/iNOS所激活的。

2.1.6 一氧化碳与血红素氧合酶

一氧化碳(CO)在IPC过程中所发挥的作用与NO相似，也是IPC心肌保护作用的重要分子。其作用机制是通过激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，诱导cGMP的生成，从而发挥心肌细胞保护效果。人类内源性CO主要来源有机分子氧化和NADPH的血红素氧合酶催化血红素氧化分解产生。国外研究显示，离体大鼠再灌注损伤后，一氧化氮-1水平高，心肌收缩功能恢复得好。

2.2 中介物质

2.2.1 蛋白激酶C

在IPC生成的细胞内信号传导中蛋白激酶C(PKC)发挥了关键性的作用。PKC能够激活mito KATP通道，减轻钙的超载，促进线粒体的呼吸，加快ATP的合成。国外研究发现，MIP通过ATP依赖的26S蛋白酶体的功能，来发挥心肌保护作用。

2.2.2 抑制性G蛋白

抑制性G蛋白(Gi蛋白)是衔接细胞外与细胞内信息传递的关键，是重要的第二信使因子。基础试验研究表明，以离体大鼠为研究对象，应用百日咳毒素的心脏灌流，促使Gi蛋白功能丧失，结果发现，离体大鼠心肌保护作用消失；但通过其他措施将Gi蛋白激活后，心肌细胞的功能开始逐渐恢复。

2.2.3 一氧化氮合酶

NOS在NO的心肌保护中发挥重要作用，其主要分为三种类型：神经型(nNOS)、内皮型(eNOS)、诱生型(iNOS)。其中在IPC过程中，内皮型和诱生型发挥更加重要的作用。IPC分早期相和晚期相，分别是钙依赖型的内皮型NOS活性增强和非依赖型诱生型NOS活性增强；合成的NO可驱动IPC的早期相；生成的一氧化氮驱动IPC的晚期相。

2.2.4 环氧化酶-2

环氧化酶(COX)在IPC过程中发挥不可替代的作用，COX主要分为COX-1和COX-2两种异构体。其中COX-2是IPC发挥作用的主要诱导因素。国外的一项研究显示，对清醒兔心脏IPC后24h内，COX-2蛋白的表达水平显著上调，心肌组织中的PGE2、6-keto-PGF1α和6-keto-PGF2α含量也显著上升，而应用NS-398和celecoxib(二者为COX-2选择性抑制剂)后IPC延迟相的心肌保护作用被阻断，说明COX-2活性的增强是IPC延迟相保护作用的又一重要的因子。

2.3 效应物质

2.3.1 ATP敏感型钾通道

ATP敏感型钾通道(KATP)在临床中又被称为IPC反应过程中的末端效应器。KATP通道的开放与IPC心肌保护效果具有相关性，研究发现，利用KATP阻滞剂将KATP通道阻塞后，IPC的心肌保护作用消失。而采用A1受体激动剂、腺苷及PKC激动剂将KATP激活后，IPC所发挥的心肌保护作用产生，表明KATP在IPC反应过程中发挥着不可替代的作用。同时有报道指出，NO、单磷脂A诱导的IPC心肌保护效果也可被KATP通道阻滞剂取消。

2.3.2 热休克蛋白

热休克蛋白(HSP)是机体内的应激蛋白，通常在应激状态下生成，对机体发挥保护作用，其HSP-70是热休克蛋白家庭中的主要因子，在心肌缺血预适应过程中，HSP-70大量生成，从而发挥心肌保护作用。其主要机制是通过HSP-70抑制缺血再灌注损伤期间的活性氧的活力，确保线粒体正常运行，防止缺血心肌细胞的凋亡。

3 IPC的临床研究进展

3.1 远程缺血预处理

虽然国内外大量基础研究及临床研究均已证实IPC对于心脏有着无法代替的保护效果，但目前临床应用却很少，这主要是由于在目前的医疗技术水平条件下，临床尚无能够准确预测病人何时心脏会出现长时间缺血的手段，所以，也就无法在缺血前准确地通过IPC进行心肌保护，只有在较少的情况下，如：心脏手术时可以通过夹住冠状动脉后再松开创造IPC环境，从而对心脏发挥保护，但上述情况下均要开胸，对患者创伤大。然而随着临床技术的进步，远程缺血预处理以其在无创条件下可产生IPC现象而在临床应用中得到关注。报道证实，许多远隔心脏器官(如：肾脏、肠系膜)的缺血，能发挥和IPC相似的作用。2009年，Hoole等[6]研究显示，在对病人进行心脏介入手术前，先对人体四肢进行短暂缺血处理，结果发现，患者胸痛和心电图异常的发生率明显下降，表明心肌缺血预适应还可以降低术后并发症的发生[6]。

3.2 与IPC预适应相关药物的临床应用

3.2.1 对心肌细胞发挥保护作用的药物

(1)异丙酚和异氟烷类麻醉剂的影响

刘学胜等[7]研究了异氟烷预适应在心内直视手术缺血再灌注损伤中的应用，结果显示，异氟烷预适应可以对缺血再灌注损伤的心肌细胞产生和缺血预适应相似的保护作用。Dai等[8]对小鼠进行缺血再灌注损伤后，给予七氟烷可以提高小鼠左心室的收缩功能，使心肌顿抑得到明显的缓解。但杨跃武等[9]研究发现，对小鼠采用地氟醚预处理后，其体内受损的心肌转移生长β1浓度进一步下降，提示对再灌注后损伤心肌细胞无保护效果。

(2)腺苷受体激动剂

程光存等[10]将增加腺苷的心肌保护液用于心脏瓣膜病置换术中，结果发现，腺苷可降低病人的炎症反应，促进各组织器官功能的恢复，对心肌细胞具有绝对的保护效果。2009年，BitaSadigh等[11]的研究证实，内源性腺苷可能通过与G蛋白偶联受体相互作用，活化心肌细胞和冠状血管内皮细胞，降低机体内细胞因子与氧化产物的大剂量的释放，从而保护心肌。

(3)阿魏酸钠

阿魏酸钠是当归的有效成分阿魏酸的钠盐，随着研究的不断深入，现代药理学研究表明其可发挥多种药理作用。文献报道显示，阿魏酸钠具有抗炎、抑制血小板聚积、抑制自由基等，并有报道其对犬的心肌缺血再灌注损伤的心肌细胞有保护效果。曾梁等[12]研究显示，经过阿魏酸钠预处理对成年大鼠，其心肌细胞具有明显的药理性心肌缺血预适应的保护效果，且保护效果极其明显。

(4)硝酸甘油

硝酸甘油是一种黄色的油状透明液体，是可用做心绞痛的缓解药物。在活体兔心脏实验研究中发现，硝酸甘油经静脉可发挥急性和延迟性的心肌缺血预适应的保护作用，而且其延迟性预适应可连续3d以上，并且其保护作用独立于硝酸盐类之外，不会受其它硝酸盐类耐受的影响。临床应用过程中发现，硝酸甘油在冠状动脉成形术中可显著降低急性心肌梗死的范围，从而为急性心肌梗死病人的心肌保护开拓了一条新的思路——预见性地应用硝酸盐类药物。

(5)中成药

近年来，随着我国中医药的快速发展，许多研究证实，中成药也可以发挥心肌缺血再灌注损伤的保护作用，其保护作用与心肌缺血预适应的心肌保护作用有关。王成夭等[3]研究显示，当归注射液可通过清除氧自由基、增加热休克蛋白70的表达和调节下丘脑蛋白激酶C的表达而发挥抗心肌缺血再灌注损伤，对心肌有显著的保护作用。顾国嵘等[14]研究发现，经过三七总皂甙预处理的大鼠，其心肌细胞缺血/再灌注损伤的程度减轻，心肌凋亡细胞明显减少，表明其可对缺血/再灌注损伤大鼠发挥心肌延迟保护效果。

(6)其他药物

除此之外，尚有血管紧张素受体拮抗剂、胰岛素、吗啡、粒细胞集落刺激因子等都可诱导机体产生如同IPC一样的保护作用。近年来，动物试验显示，丹参、淫羊藿、黄芪、人参皂苷等中药及有效成分也可以产生与IPC类似的作用，这一发现为心肌缺血性疾病的治疗在中医理论指导下又开拓了一条新的途径。

3.2.2 对IPC发挥保护作用有不利影响的药物

有研究发现咪达唑仑对于缺血/再灌注损伤的心肌细胞不但不具有保护效果，反而能取消IPC的保护作用。还有研究发现低剂量的N乙酰半胱氨酸对心肌缺血预适应有抑制效果，而研究发现高剂量的N乙酰半胱氨酸对其心肌缺血预适应的效果基本无影响，这可能是由于高剂量的N乙酰半胱氨酸抵消了心肌缺血预适应的抗氧化作用，从而取消了其抑制效果。然而对于这方面的药物机制和临床研究相对较少，不足以说明问题，因而，临床工作者还需进行更加深入的探讨和研究。

3.3 无创性肢体IPC

无创性肢体缺血预适应(NDLPC)是指一器官进行IPC后对远隔器官发生的缺血/再灌注损伤可发挥保护效果。王蕾等[15]研究显示，无创性肢体短暂缺血预适应能够明显缩小糖尿病大鼠心肌梗死的面积，且无创性肢体短暂缺血预适应对1周和4周病程糖尿病大鼠均具有延迟相心肌保护效果。心电图显示，与缺血再灌注组(I/R)组比较，NDLPC组及心脏缺血预适应(IPC)组ST-段抬高幅度下降，室性早搏和室性过速出现时间延迟，持续时间明显缩短，不良心脏事件的发生率明显降低，心肌梗死范围缩小，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性升高，黄嘌呤氧化酶活性降低，丙二醛含量下降。表明NDLPC对糖尿病大鼠具有与心肌缺血预适应程度相当的心肌保护效果，其机制可能与增强心肌抗氧化能力密切相关[16]。与缺血再灌注(I/R)组相比，NDLIP组糖尿病大鼠心肌细胞的凋亡率显著下降，差异明显(P<0.05)；然而NDLIP组和经典缺血预适应组(IP)组间比较，糖尿病大鼠心肌细胞的凋亡率差异确无显著性(P>0.05)；NDLIP组糖尿病大鼠p53基因突变率明显高于I/R组(P<0.05)，但NDLIP组和IP组间糖尿病大鼠p53基因突变率差异无显著性(P>0.05)。这表明无创性肢体短暂缺血预适应可发挥与IPC同样的心肌保护效果，其机制可能是通过增加突变型p53基因抑制细胞凋亡来实现[17]。

3.4 电针预适应

周洁等[18]研究显示，电针刺内关穴预处理对缺血/再灌注损伤大鼠心肌细胞具有良好的保护效果，其主要作用机制是通过刺激迷走神经，使其调节心脏肥大细胞脱颗粒，从而发挥保护效果。张佳丽[19]研究显示，电针刺内关穴预处理可减轻MIRI模型兔心肌组织形态学的病变，促进MIRI兔血清中内源性保护物质腺苷的释放，诱导腺苷A1受体表达。同时，电针刺内关预处理对心肌缺血再灌注损伤的保护作用可能与其促进PKC的活化有关，PKC的活化可能是腺苷A1受体起到心脏保护作用的中介通路之一。宋春华等[20]采用电针刺心肌缺血大鼠的心俞穴进行预处理，结果显示，经电针刺后，心肌缺血大鼠血清中一氧化氮、CAT含量明显提高，表明中医电针刺心俞穴预处理对心肌缺血能够起到一定的保护效果。

3.5 应激

在患者受创伤、手术等应激反应状态下，会刺激体内皮质醇释放，刺激多种内源性保护介质的表达。依托咪醋可以通过抑制肾上腺皮质，减少皮质激素的合成，从而使动物体内的应激反应发生钝化，达到保护作用[21]。许华山等[22]应用依托咪醋建立应激动物模型，结果发现，与PIC组及甲基强的松龙(MP)组比较，钝化了应激反应后行PIC处理组(Etom组)心肌梗死面积、血清CK活性、cTnl浓度均较对照组明显升高(P<0.05)；同时，IPC组及MP组上述指标明显下降(P<0.05)。

4 结论

心肌缺血性疾病是临床上常见的和多发的疾病，也是目前临床上流行于老年患者群体中的主要疾病之一。研究显示，心肌缺血尤其好发于中老年群体中，心肌缺血性疾病发生后易引起诸多心血管不良事件的发生，对于人们的健康及生命构成严重威胁；虽然临床对于心肌缺血后血液再灌注治疗效果较好，但因心肌缺血再灌注导致心脏不良事件也时有发生。因而，研究能够减轻心肌缺血再灌注损伤成为治疗心肌缺血性的有效途径。研究表明[23]，心肌缺血可损伤内皮，导致机体微血管血流障碍。而通过多种刺激作用可以诱导IPC的发生，从而发挥心肌细胞保护作用，改善心脏功能。近年来，临床对于缺血预适应的研究不断深入，且中药在这方面有突出表现。而关于远程缺血预处理的临床应用，则需要进行更深入的研究。通过研究可以看出，缺血预适应一定可以为今后心肌缺血性疾病的治疗提供帮助。

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【责任编辑 赵建萍】

Advances in the Study of Myocardial Ischemic Preconditioning

NAN Ying-dong

(QiBoMedicalCollege,LongdongUniversity,Qingyang745000,Gansu)

One-time short-term ischemia in advance or repeated short-term ischemia can protect myocardial cells in later long-term ischemia,and thereby delay apoptosis,which is called myocardial ischemic preconditioning (IPC) in clinic. At present,IPC is mainly classified into “early protection” and “delayed protection” clinically. However,with the deepening of research,scholars have found that chemical damage and medicines can also cause general pre-adaptation in the body of patients,and thus play a protective role similar to IPC. This paper summarized the studies on the protection mechanism of IPC in myocardial ischemia-reperfusion injury and related reported in recent years,providing new ideas and theoretical basis for seeking strategies for the prevention and treatment of ischemic heart disease.

myocardial ischemia;cardiac muscle cells;ischemic preconditioning;ischemia reperfusion;clinical progress

1674-1730(2017)03-0060-05

2016-08-29

南颖东(1988—)，女，甘肃庆阳人，助教，主要从事内科护理学研究。

R541

A