KL-6在部分肿瘤及间质性肺病中的应用进展

王妍亭 颜浩 韩娟 刘进衡



KL-6在部分肿瘤及间质性肺病中的应用进展

王妍亭1颜浩1韩娟1刘进衡2

肺泡Ⅱ型细胞表面抗原-6(krebs von den lungen-6，KL-6)是日本学者Kohno等人1985年研究肺腺癌时发现并命名的，属于肺细胞抗原的第9族，类属于黏液素MUC1家族，为相对分子量接近200 000道尔顿的大分子糖蛋白抗原物质[1-2]。主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞、呼吸性支气管上皮细胞、支气管腺浆液细胞分泌，同时还分布于乳腺、胰腺导管中，而在I型肺泡上皮细胞、杯状细胞、支气管腺体细胞中无表达[2]。当疾病导致肺泡上皮受损时，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，肺泡KL-6浓度增高，并通过损伤的肺间质基底膜渗漏入血，导致血中KL-6浓度升高，故血清KL-6水平增高，可作为肺损伤的敏感性指标[3]。研究显示，血清KL-6在部分肿瘤及呼吸道疾病中表达增加，有望作为新的生物学指标，指导临床诊断及治疗。现就KL-6在临床疾病中的研究应用进展综述如下。

KL-6与肿瘤

KL-6最初是作为肺腺癌相关抗原被认识的，后陆续有研究发现KL-6与直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等均有不同程度的相关，并可用于监测部分肿瘤复发、转移的情况及评估治疗后效果[1，4]。下面将逐一介绍KL-6研究较多的各类肿瘤性疾病。

一、肺癌

KL-6主要用作非小细胞肺癌尤其是肺腺癌的血清肿瘤标志物。KL-6应用于肺鳞癌诊断的阳性表达率约为18%，相比肺腺癌52%，诊断意义不及KL-6应用于肺腺癌大[5]。研究显示，肺腺癌患者血清KL-6浓度明显高于对照组，而较高浓度的KL-6往往提示远处转移或是预后不良[6]。相较于对腺癌敏感性及特异性较高的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen；CEA)，KL-6因在肺纤维化患者血清中亦有较高的表达，故特异性较CEA差[7]。尽管如此，很多有关评估非小细胞肺癌治疗效果及预后的研究，仍将KL-6纳入分析，或者与其他肿瘤标记物共同分析。Shoji等纳入了204例早期的非小细胞肺癌(IA期)患者，发现血清KL-6浓度与肿瘤的远期复发相关，这可能有助于划分对于哪类群体需要进行更密切的远期随访[8]。在Ishikawa等的研究中，KL-6作为一项独立的生物学指标对非小细胞肺癌分组，其中进展期这一组的患者，KL-6水平明显高于疾病控制期及稳定期组的患者[9]。不仅如此，该研究还发现血清KL-6水平能够反映疾病的预后及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗效果[9]。Kamiya等将KL-6与CEA共同研究评估非小细胞肺癌对吉非替尼治疗的反应[10]。研究显示，对吉非替尼治疗有效的受试者支气管上皮细胞衬液中，KL-6及CEA较治疗前明显下降，而对治疗不敏感的患者KL-6轻度升高，CEA变化不明显[10]。相比血清中的KL-6及CEA，支气管上皮细胞衬液中的这两项肿瘤标志物更具有敏感性[10]。上述资料可看出，KL-6可用于非小细胞肺癌的辅助诊断，如结合其他的肿瘤标志物，可以提高肺癌的诊断效率，评估病情的发展及治疗效果。

二、乳腺癌

Ogawa等评价了267例乳腺癌患者、乳腺良性肿瘤患者及正常对照者血清KL-6浓度，发现乳腺癌患者组平均血清KL-6浓度较乳腺良性肿瘤患者组及正常对照组明显增高，且有复发或转移者KL-6浓度更高[11]。在该研究中，以KL-6血清浓度467单位/mL为临界点，KL-6用于乳腺原位癌诊断的敏感性为31%，特异性为92%，敏感性高于肿瘤标志物CEA和糖类抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3；CA15-3)[11]。把这三个肿瘤标志物共同用来评价乳腺癌，其诊断的敏感性将进一步提高。对于复发性乳腺癌，KL-6敏感性更高达73%，单用该指标其敏感性甚至优于联合使用CEA及CA-153[11]。Ri等的研究中，共分析了27项肿瘤标志物的相关性，发现在人群中血清KL-6、CA15-3及乳腺癌抗原225具有正相关性，提示可以联合运用这三项肿瘤标志物，以期早期发现乳腺癌及监测肿瘤的复发及转移情况[12]。

三、胰腺癌

对于胰腺癌，最理想的确诊手段是胰腺液细胞学检查，其准确度为46.7%到93.0%不等[13]。为提高胰腺癌的诊断效率，Matsumoto等测定胰腺液KL-6浓度，发现在恶性的胰腺导管腺癌及导管内乳头状黏液性癌中，KL-6浓度较良性的胰腺炎性病变和导管内乳头状黏液性肿瘤明显增高[13]。将胰腺液KL-6浓度与胰腺液细胞学检查共同分析，相较于单独检测胰腺液细胞学，其灵敏度增加15.3%，准确度增加8.5%[13]。从分子生物学水平来说，近年来很多研究都提示，胰腺癌的发生及进展与KL-6/MUC1的过度表达相关[14-15]。敲除KL-6/MUC1，可导致上皮钙粘附蛋白表达增加，相应的引起肿瘤细胞的侵袭性下降[14]。这也为胰腺癌未来的诊治提供一个新思路。

四、肝癌

Gad等测定肝癌患者及对照组血清KL-6浓度，结果发现肝癌患者血清KL-6浓度较非肝癌患者(无论是否合并肝硬化)明显升高[16]。对于慢性肝炎及肝硬化的患者，初测定KL-6浓度较高者，更易发展为肝癌[17]。进一步的研究显示，胆管细胞癌血清KL-6的水平同肝细胞癌和转移性肝癌相比差异具有统计学意义，提示KL-6可望作为胆管细胞癌特异性的诊断指标[18-19]。

五、其他肿瘤

壶腹部癌、结直肠癌等肿瘤组织也检测到KL-6的表达。Tang等的实验将38例壶腹部癌的肿瘤组织、癌旁组织及转移组织使用KL-6抗体进行免疫组化分析[20]。其中68.4%肿瘤染色阳性，转移组织染色均阳性，而癌旁正常组织染色阴性[20]。Guo等使用相同的方法研究82例结直肠肿瘤患者，其中6例染色阴性，29例仅细胞顶膜染色阳性，余47例细胞周膜和/或细胞质染色阳性[21]。细胞周膜和/或细胞质染色阳性者五年生存率63%，顶膜染色阳性者85.7%，染色阴性者100%，排除样本量不足引起的偏倚，考虑KL-6表达同恶性生物学行为相关，KL-6表达越高，肿瘤分期越晚，预后越差[21]。

KL-6与间质性肺疾病

间质性肺疾病是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病，包含诸如急性呼吸窘迫综合征、特发性间质性肺炎、胶原血管病合并间质性肺炎、过敏性肺炎等200多种急性和慢性的肺部疾病。目前，对间质性肺疾病的诊断手段极其有限，主要包括临床特点、影像学检查、肺功能以及有创性的组织病理学检查。因此临床迫切需要探索安全、简单、重复性好的生物学标记来协助临床诊断、制定临床方案及判断疗效。由于这类疾病最主要的特点是肺泡Ⅱ型上皮细胞反复的损伤和/或修复，因而经肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的KL-6备受瞩目，日本两大学派(广岛大学和札幌医学院)也独立的将该指标进行研究[22]。1999年，日本保健计划已将KL-6列为间质性肺疾病的临床应用指标，每年有逾2 000 000人进行该项指标检测，但是目前其他国家并未将该标记用于临床[22]。现关于KL-6用于间质性肺病的研究数不胜数，普遍认为，血清KL-6水平可用于间质性肺疾病的辅助诊断、评估疾病的活动性、预测部分类型间质性肺疾病的预后，现就研究较多的几种间质性肺病介绍如下[22]。

一、特发性肺间质纤维化(idiopathic interstitial fibrosis，IPF)

是临床最常见的一种特发性间质性肺炎，病因不明，预后差，确诊该病后中位生存时间仅2-3年[23]。确诊IPF金标准是组织病理学检查，但是很多患者都不能耐受这种有创性检查，因此涌现出大量的研究，以期甄选出一种可靠的血清标志物。朱晨等纳入73例弥漫性间质性肺病的患者，其中IPF患者34例，观察影像学特点及血、BALF中KL-6含量，发现IPF患者血清和BALF中KL-6水平明显增高，血清KL-6水平与用力肺活量、弥散功能和高分辨率CT中网格影及蜂窝影评分相关，可能作为一项提示IPF临床诊断的指标[24]。但是，由于血清KL-6在活动性肺结核及多数间质性肺病的患者中结果阳性，因此很难将IPF与其他肺病及不同种类的间质性肺病的患者区分开来[25]。相对而言，KL-6更适宜用于评估IPF治疗的效果及病情的严重程度。Yokoyama等对14例进展期的IPF进行为期至少3周的高剂量激素治疗，观察到，血清KL-6下降明显者，对治疗反应好且生存时间较长[26]。近期的研究观察吡非尼酮治疗IPF疗效，将血清KL-6连同肺功能、6分钟步行实验共同纳入分析，观察到，吡非尼酮对于轻中度以及进展期的IPF治疗有效，能够减慢IPF患者肺功能的下降程度，相应的血清KL-6浓度也一定程度的下降[27]。这些研究都提示血清KL-6的下降与治疗有效相关。除此以外，血清KL-6与IPF患者病情进展及预后也明显相关，IPF血清KL-6基线水平越高，越容易发生急性加重[28]。血清KL-6水平大于1000U/mL的患者，疾病进展速度及死亡率均明显高于血清KL-6小于1000U/mL的患者[29]。KL-6是日本最早并且最广泛使用的一种生物学标志物，虽然运用于特异性诊断IPF有一定局限性，但是对判断IPF疾病进展及预后都有一定意义，值得将来在临床工作中推广运用。

二、过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia，HP)

是指易感个体反复吸入有机粉尘抗原后诱发的一种主要通过细胞免疫和体液免疫介导的肺部炎症反应性疾病，是相对较少见的一种间质性肺疾病。诊断主要根据明确的抗原接触史、典型的症状、影像学特点，BALF及经支气管镜肺活检等。基于日本大样本的数据显示，以血清KL-6浓度500U/mL为临界值，KL-6在IPF中阳性率最高，其次是HP，故也可用于HP的辅助诊断[30]。还有研究表明，HP患者血清KL-6水平随四季变化而波动的程度大于其他间质性肺疾病，这也是HP一个相对特异性强的特征[31]。关于KL-6与疾病病情的关系，Tsushima等研究室内种植蘑菇且患HP的工人血清KL-6水平与接触蘑菇孢子的关系，发现HP患者血清KL-6浓度与暴露于抗原浓度水平量正相关[32]。此外，还有研究显示，血清KL-6水平与肺功能改善程度相关，KL-6下降越快，肺功能改善越明显，而持续高水平的KL-6，则提示终末期HP[22，31]。因此检测血清KL-6浓度的变化，可用于随访监测HP患者脱离变应原情况、判断病程以及指导治疗。

三、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病(connective tissue disease associated interstitial lung disease，CTD-ILD)

CTD是一组免疫介导的炎症性疾病，常累及全身多个脏器，其中肺损害是脏器受累的特征之一。部分类型的CTD较常累及肺部，例如：系统性硬化症，约2/3患者发展为肺间质纤维化，而肺间质纤维化，也是系统性硬化症一个重要的死亡原因[33]。不同于其他类型的肺间质纤维化，CTD-ILD有一个非常重要的血清标志物，即自身免疫性抗体，抗体的滴度与CTD-ILD的病因、原发病的严重程度、组织受累的情况显著相关。并且部分自身免疫性抗体升高提示肺组织受累。例如：已发现类风湿关节炎中的抗环瓜氨酸抗体与CTD进展为ILD相关[34]。尽管如此，KL-6作为肺上皮来源的蛋白，对CTD肺部受损仍具有重要的提示意义。不少研究已表明，可应用KL-6作为评估硬皮病、系统性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎等多种结缔组织病肺部受累严重程度的指标[35-36]。血清KL-6浓度升高与系统性硬化症肺功能弥散功能下降、用力呼气容积减低相关[36]。Chiba等也发现，合并肺间质纤维化者，血清KL-6与肺活量、肺总量、影像学指标相关，如与另一提示肺间质纤维化的标记物(肺表面活性蛋白D)共同分析，则与上述指标相关性更强[37]。因而，对于一些年老病重不能配合肺功能检查的患者，检测KL-6就显得尤为重要了。

四、其他类型间质性肺病

放射性肺炎，主要是肺癌患者经放射治疗后，在放射野内出现肺组织受损，重者发生广泛肺纤维化，导致呼吸衰竭，引起患者死亡。胸部高分辨CT、肺组织活检、连续肺功能检查等，都可检出放射性肺炎，但是上述检查耗时耗力且患者配合度差。检测患者血清KL-6可用于早期发现放射性肺炎，且简便易行、重复性好。Kohno等检测15例肺癌患者，其中6例发生放射性肺炎，这些患者血清KL-6浓度较前明显增高[38]。Goto等监测肺癌患者开始放射治疗后血清KL-6浓度，发现KL-6浓度的变化与放射性肺炎的发生及进展相关，血清KL-6浓度越高，患者疾病进展越快、预后越差[39]。在急性呼吸窘迫综合征患者，我们也发现了相似的规律，研究显示，临床预后差的急性呼吸窘迫综合征患者，血清及上皮细胞衬液KL-6浓度明显升高，一定程度上也反应了疾病导致肺泡上皮细胞受损的情况[40]。一些较少见的间质性肺疾病，例如结节病，诊断手段有限、与其他疾病鉴别困难。Janssen等研究血清Clara细胞16、KL-6、表面活性蛋白D应用于结节病的诊断，显示虽然KL-6指标用于诊断结节病特异性不强，但是对于区分结节病与正常对照者，仍具有重要的提示意义[41]。在今后结节病的诊断中，可以探索将KL-6结合影像学检查、67Ga核素显像、肺功能等相结合进行分析。

目前，对于KL-6的研究，主要集中在肿瘤以及肺间质纤维化患者，对于其他类型肺部疾病，仅有一些散在报道。Ohshimo等发现，在囊性纤维化患者中，血浆KL-6水平明显高于正常人，并且KL-6浓度水平与肺功能的变化相关[42]。李珉的研究，观察到对于慢性阻塞性肺疾病急性加重的患者，血浆KL-6水平较正常对照组明显升高[43]。遗憾的是该研究并未比较KL-6在稳定期慢阻肺患者中的水平。现关于KL-6应用于慢阻肺以及哮喘、肺部感染性疾病等的研究非常少，而KL-6作为一种可衡量肺组织损伤以及肺泡壁通透性增加的特异性生化标志物，应该得到广泛的关注，有望应用于更多其他疾病的诊治。

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