肺动脉高压靶向治疗药物的进展

孙莉 丁兴 王苒

·综 述·

肺动脉高压靶向治疗药物的进展

孙莉 丁兴 王苒

肺动脉高压是指肺动脉压力超过一定界值的一种血流动力学异常状态，导致右心负荷增大和右心功能不全，从而引起一系列临床表现。其血流动力学诊断标准为：在海平面，静息状态下，右心导管检查测肺动脉平均压≥25mmHg。动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是PH五大类中的第一大类，以血管收缩，血管平滑肌增生，重塑及原位血栓形成为主要病变特征,针对肺动脉病变的靶向药物也主要适用于此类患者。目前，靶向药物治疗主要针对PAH发病过程的3条主要途径：内皮素途径，前列环素途径以及NO途径，另外还有一些安全有效，副作用小的新型靶向药物也逐步出现：Rho-激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂等。

内皮素受体拮抗剂

内皮素主要由内皮细胞产生的,内皮素-1 (ET-1)是目前已知的最强血管收缩因子，导致肺血管收缩与舒张的平衡失调、刺激血管平滑肌细胞的增殖及纤维化。内皮素受体拮抗剂与内皮素受体竞争性结合，阻滞内皮素的作用，可增加PAH患者NO的生成。

一、波生坦

波生坦(bosentan)是非选择性ET-1受体拮抗剂, 可双重拮抗ETA和ETB受体。波生坦的应用可使肝脏转氨酶升高且与剂量相关，对于长期应用波生坦的患者必须每月检查肝功能，若肝功能损害严重则考虑更换药物或者减少波生坦剂量的同时联合应用其他药物。

二、马西替坦

马西替坦(macitentan)是一种新型内皮素受体拮抗剂，可双重拮抗ETA和ETB受体。用药3周可以明显降低PAH的严重程度，8周可以明显增加右心室的射血分数。PAH大鼠模型其肺小动脉的组织病理学改变为：管腔狭窄，平滑肌细胞肥大及纤维化，治疗后的大鼠脉管系统的改变较不经治疗的大鼠轻[1]。先天性心脏病合并PAH患者，应用马西替坦的效果优于波生坦[2]。

三、安立生坦

安立生坦(ambrisentan)是一种高选择性内皮素ETA受体拮抗剂，对IPAH，结缔组织病相关和HIV感染所致PAH均有效。一项对中国成年PAH患者的实验研究，初始计量为每天5mg应用12周后，将剂量逐步增加至每天10mg，安立生坦可以显著提升运动能力，用药4周运动能力就提升，且一直持续到24周。经过24周的治疗，超过95%的患者的没有发生临床恶化[3]。

前列环素及其类似物

血管内皮细胞和平滑肌细胞均可产生前列环素。前列环素可以抑制血管收缩，血管壁重构和原位血栓形成，从而降低肺血管阻力。

曲前列环素

皮下注射曲前列环素(treprostinil)可以提高运动能力和生存率。吸入型曲前列环素已经成为一种新的给药途径，有研究显示,患者日常用药耐受,并且安全范围较广，只有少于百分之一的人会出现呼吸道相关的不良事件[4]。并且即使大剂量吸入(每天4次，每次12个呼吸)副作用也很小，对于WHO分级3级的患者，目前仍没有准确的治疗方案，可以考虑大剂量吸入曲前列环素为这类患者缓解病情[5]。

磷酸二酯酶-5抑制剂

血管内皮细胞释放NO，后者通过增加环磷酸鸟苷(cGMP)产物介导动脉扩张。PAH患者NO合成酶表达降低，NO产物减少，导致血管收缩、增生和栓子形成。磷酸二酯酶-5抑制剂通过NO/cGMP信号通路起效，故PDE-5抑制剂作用于肺血管的选择性更高，通过阻止cGMP的降解，增加内源性NO的水平，导致血管扩张。

一、西地那非

西地那非(sildenafil)是一种高选择性PDE-5抑制剂。有研究者对大鼠进行实验，应用西地那非可以显著降低大鼠右心室收缩压，但早期治疗组和晚期治疗组在降低右心室收缩压上没有明显的区别，说明西地那非有预防效果[6]。

二、他达那非

他达那非(tadalafil)是一种长效选择性抑制PDE-5抑制剂，可以增加循环中血栓调节蛋白的水平,和组织纤溶酶原激活物[7]。每天40mg他达那非可以显著改善WHO功能分级2-3级PAH患者的运动能力,同时也可以延缓病情的恶化，提高生活质量。当患者不能忍受西地那非的副作用时，他达那非可以作为替代,并且和其他药物联合治疗时他达那非是一个好的选择[8]。他达那非的治疗效果与性别和年龄有关，男性运动能力的提升较女性显著,女性患者运动能力改善与年龄有很大关系,绝经前期患者比绝经后患者改善明显,且年轻人较老年人的改善明显。他达那非可延缓临床恶化时间,但不同性别、年龄患者延缓临床恶化时间没有明显差别[9]。

三、伐地那非

伐地那非(vardenafil)是一种新型PDE-5抑制剂，伐地那非和腺苷都可以显著降低平均肺动脉压和肺静脉阻力,显著增加心输出量。伐地那非降低平均肺动脉压的能力较腺苷强，但在改善心脏指数和肺动脉血氧饱和度方面，腺苷效果更佳。

Rho- 激酶抑制剂

Rho-激酶被认定为RhoA的下位靶效应分子，通过抑制肌球蛋白磷酸酶在Ca+敏感的平滑肌收缩中起重要作用。Rho-激酶还可以协调肺血管收缩， 降低肺血管阻力，改善肺血管重构。

法舒地尔

法舒地尔(fasudil)是目前唯一应用于临床的Rho-激酶抑制剂。在一项对大鼠的实验研究中，法舒地尔可以预防和逆转肺动脉高压的发展、右心室肥厚和心肌细胞损伤[10]。先天性心脏缺损和严重肺动脉高压患者可以很好的耐受法舒地尔，并可降低肺动脉压力和肺静脉阻力，而不影响心脏指数和氧分压。最新研究发现，可以通过纳米胶囊控释法舒地尔，短效吸入剂一天需要多次用药，用药15分钟后有明显的降低肺动脉压力的效果，但吸入后的维持时间不超过90-120分钟。纳米胶囊载体的法舒地尔，虽然初始效果并不明显，但是持续时间长至150-180分钟，甚至超过240分钟[11]。减少用药的频率可以有效减少药物对呼吸道的刺激作用，使患者更耐受。

酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶在细胞活动的信号转导途径中发挥作用，抑制血小板趋化生长因子(PDGF)逆转肺血管病变。

伊马替尼

伊马替尼(imatinib)是一种小分子抑制剂，选择性抑制PDGF，是第一代酪氨酸激酶抑制剂，可以改善肺动脉高压和肺血管重构。每天用40mg伊马替尼可以显著改善血流动力学，提高生活质量，但是长期应用会降低血红蛋白。5%的患者会出现硬脑膜下血肿，将INR调整到2.0可以避免这一并发症[12]。伊马替尼是乳腺癌转移性肺肿瘤栓塞性微血管病新的治疗策略[13]。

利奥西呱

是一种新合成的药物，通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶，作用于NO途径，而不作用于PDE-5，它抑制环磷酸鸟苷(cGMP)的分解，促进cGMP的生成。利奥西呱的优点在于无论患者心功能分级如何或者治疗史，用药12周后都可以显著改善患者的运动能力.但是联合应用利奥西呱和西地那非，并不能提高疗效，反而会加重低血压，使患者不能耐受[14]。

联合用药

一、低剂量波生坦联合西地那非

由于波生坦相对而言价位比较高,使得有些患者不得不终止用药,用62.5mg波生坦联合50mg西地那非每天两次，替代波生坦125mg每天两次。联合用药同样有提高运动能力，改善心功能分级，延缓临床恶化的治疗效果，对肝功能的损害也有所降低[15]。

二、安立生坦联合他达那非

10mg安立生坦联合40mg他达那非，应用36周，可以降低右心室肥厚，肺静脉阻力，可以改善血流动力学，右心室结构和功能[16]。对于没有接受过治疗的PAH患者，初始治疗方案选择安倍生坦和他达那非的联合，可以显著降低BNP水平和临床治疗失败的风险，提高运动能力，同样也增加了外周水肿，头痛等不良反应的发生率，患者一般可耐受。对于结缔组织病合并肺动脉高压患者,安立生坦和他达那非的联合治疗可以降低单一用药失败的概率[17]。

肺动脉高压作为一种罕见疾病，每年的发病率为2%-15%，但其预后与疾病发现的时间和发展速度密切相关。近年来，随着PAH发病机制的深入研究及治疗手段的进展，很多药物被发现并用于肺动脉高压的治疗，特别是靶向药物的发现，虽不能完全治愈患者，但延长了患者的生存时间，提高了生活质量。目前，在我国上市的靶向药物种类不多，但在不久的将来，靶向药物必定会更多地应用于临床，更好的改善患者的预后。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.042

国家自然科学基金项目(No 81300041),安徽医科大学第一附属医院后备人才基金(2014),安徽省级质量工程项目(No 2015jyxm780)

230032 安徽 合肥，安徽医科大学第一附属医院呼吸科

王苒，ranwang2005@126.com

2017-02-14]