妊娠期肝内胆汁淤积的研究进展

彭焕彦，王 燕，孙殿兴

妊娠期肝内胆汁淤积的研究进展

彭焕彦，王 燕，孙殿兴

胆汁淤积,肝内；妊娠期；文献综述

妊娠期肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是妊娠期肝内特有的一种疾病，以皮肤瘙痒和轻度肝功能异常为主要特征[1-4]。ICP是一种可逆的胆汁淤积，主要出现在第2次或者第3次妊娠的第3个月，并且皮肤瘙痒和肝功能轻度异常在产后迅速消失，产妇预后通常都很好[3,5]。ICP是一个妊娠期高危疾病，早期、准确诊断和适当医疗干预措施是非常必要的。本文就ICP发病机制和诊断、治疗研究进展作一综述，以便更好地认识和治疗ICP。

1 发病机制

ICP的发病率因地理环境不同在0.1%～15.6%波动[3]，在南亚和南美(如智利和玻利维亚)十分常见，发病率分别为0.8%～1.5%和9.2%～15.6%[6]。在欧洲，该病发病率为0.1%～0.2%，其中北欧发病率较高(瑞典发病率1.5%)[6]。ICP一般发生在年龄>35岁的经产妇，多有家族聚集史或者妊娠期ICP病史，同时有研究还发现口服避孕药与ICP发病率密切相关[3,7]。有文献报道ICP的复发率在40%～60%[7-8]。ICP发病由多种因素导致，包括遗传、激素和环境等因素[9-10]。

1.1 遗传因素 ICP受家族、种族和地理环境变异影响，最近新发现的突变基因编码的肝胆转运蛋白表明ICP具有遗传易感性[1,11]。与ICP相关的基因位于2号染色体的P23区域[12]。遗传基因可能会导致胆管和肝细胞膜成分改变以及胆汁微管转运蛋白功能障碍[13]。

1.1.1 ABCB4基因：ABCB4基因又称为多药耐药蛋白3 (multidrug resistance 3, MDR3)基因，主要表达第3类多重耐药P糖蛋白，是微管磷脂转运蛋白，通过作用于胆汁磷脂酰胆碱而排泄，是一种磷脂酰胆碱转移酶,可将磷脂酰胆碱转引入胆汁,作用是乳化胆汁中的胆盐。此基因位于7号染色体的21区域(7q21)和磷脂酰胆碱缺陷位，从而导致磷脂酰胆碱降低和出现不同胆汁淤积性的临床疾病表现，包括ICP、进行性家族性胆汁淤积、少年胆石症、新生儿胆汁淤积以及药物引起的胆汁淤积[14]。因此，ABCB4基因是目前在ICP发病机制中研究最多的基因。ABCB4基因突变以后失去了微管MDR3的磷脂蛋白，导致微胶粒不能形成，使得胆盐呈游离状态，引起胆管细胞损伤，进而使得胆汁淤积[11,15]。另外，ABCB4基因突变还与低水平胆汁中低水平磷脂和高胆固醇饱和指数密切相关[15]。有研究证明，在ICP家族性和散发病例中，均发现了一种能够引起磷脂酰胆碱缺陷的杂合子基因突变[14]。这种易感性已经在很多大型队列研究中得到了证实[16]。这就使得越来越多的证据表明,ABCB4基因突变与ICP有关。

1.1.2 ABCB11基因：ABCB11基因也叫胆盐输出泵(bile salt export pump, BSEP)基因，是ATP结合超家族的一员，具有高亲和性，能够编码BSEP，其主要的功能是负责特异性的运输人体肝细胞分泌的胆盐到胆汁中，是影响胆汁流最重要的因素[17]。此基因位于2号染色体的24区域(2q24)，它的功能缺陷能够导致胆汁酸异常分泌，从而出现各种胆汁异常的临床疾病，包括ICP、致死性肝内胆汁淤积症、进行性家族性胆汁淤积中间表现型(PFIC2,BRIC2)、药物诱导性肝内胆汁淤积以及瞬态新生儿胆汁淤积。此基因与ABCB4基因相比，ABCB4基因突变的ICP受试者大多表现为高谷氨酰转肽酶(GGT)水平，然而BSEP基因突变表现在低水平GGT病例中[18]。值得注意的是，欧洲有一项研究中已经证实在ABCB11基因中单核苷酸聚合酶与ICP有着非常密切的关系[16]。ABCB11基因突变会导致 BSEP 功能障碍，从而使胆盐输出不足，病情逐渐进展，最终导致肝功能衰竭[19]。随着对ABCB11基因的深入研究，证明了其基因多态性与ICP发病风险密切相关[11,20]。

1.1.3 ABCC2基因：ABCC2 基因又称多药耐药蛋白2 (multidrug resistance 2, MDR2) 基因，主要是通过胆小管膜运输胆红素和胆汁酸，此基因位于10号染色体24区域(10q24)。已有研究报道，在南美人群中ABCC2 基因突变与ICP有着密切关系[21]，但在欧洲的大型队列研究中未得到证实[16]。

1.1.4 家族性肝内胆汁淤积基因(familial intrahepatic cholestasis one， FIC1)：FIC1突变或缺失引起的肝内胆汁淤积症目前机制尚不清楚，但已在少数 ICP 患者中发现[22]。

1.1.5 法尼醇 X 受体：近年有研究在南美女性中发现了与ICP相关的单核苷酸多态性——异型生物质受体[孕烷X受体(由NR112编码)[1]、核激素受体及法尼醇X受体(由NR1H4编码；farnesoid X re-ceptor, FXR)]，仅仅调控胆汁酸在肝细胞的内稳态和运输。FXR是最主要的胆汁酸受体,也是胆汁酸的最适受体,又是调节体内胆汁酸浓度的重要因子。在一些关于ICP的文章中已经描述了FXR中4种罕见的杂合变异体[1]。有研究证明提高循环超甲基化RAS相关区域家族，同种型A(RASSF1A)基因序列有可能成为ICP诊断的一种标志物；该研究还发现 ICP 与 FXR 基因变异有关,基因变异可能导致 FXR 的功能障碍,使其容易发生ICP[23]。

1.1.6 多基因作用:大多数ICP受试者有ABCB4基因突变，表现出高GGT水平。然而，ABCB11基因突变常认为出现在低水平GGT患者中[24]。ABCB4和ABCB11基因变异可能影响ICP患者临床表现。遗传变异在ATP8B1编码的磷脂酰丝氨酸FIC1在小部分ICP病例中得到了证实[1]。胎盘表达的其他胆汁酸转运蛋白(如OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3)发现在ICP患者中表达下调，在ICP发病机制中有潜在的作用[22]。ICP患者的胎盘基因表达揭示了核心调节基因(主要包含在免疫反应、血管内皮生长因子信号传导通路和G蛋白偶联结合受体信号)在ICP病理生理中免疫反应和血管生成中的必要作用[25]。Floreain等[24]揭示γ-氨基丁酸(GABA)系统在ICP的病理生理中有积极作用，由此发现了GABRA2基因在ICP患者中的负转录调控。

1.2 激素因素 雌激素和孕激素的代谢产物在ICP发病机制中的作用现已经明确。

1.2.1 雌激素：ICP通常发生在中晚期妊娠者，中晚期妊娠是雌激素产生达到最高水平的时候。ICP在多胎妊娠中的患病率是在单胎妊娠的5倍，这与更高水平的雌激素是相关的[1]。ICP同其他类型胆汁淤积，在一些使用含雌激素剂量大的避孕药女性中ICP发生率较高[26]。有实验证明，雌激素能够抑制血糖利用，促进脂肪分解，释放游离脂肪酸，而高游离脂肪酸诱发肝脏损伤，进而加重胆汁淤积[25，27]。上述研究说明高水平的雌激素可能通过受损硫酸盐化作用和胆汁酸运输诱导肝内胆汁淤积[2]。

1.2.2 孕激素：近些年研究者们发现孕激素与ICP发生有密切关系，但是孕激素与ICP发病机制的关系似乎尚未清楚。ICP患者体内孕激素代谢与正常孕妇之间存在显著差异。由于类固醇硫酸盐的微管转运蛋白的遗传多样性和其他调剂机制使硫酸黄体酮分泌代谢物进入胆汁中减少，导致硫酸盐代谢产物生成大量增加，硫酸化代谢产物抑制 BSEP功能,阻碍胆汁酸排泄，从而导致易感人群发病[25]。

1.3 环境因素 地理因素和季节变化都可能诱发ICP[2]。ICP冬天发病率比较高[2,5]。有研究证明，ICP患者体内血硒、血锌水平过低以及血铜水平过高可能参与ICP的发病[28]。尽管一些数据指出了长链不饱和脂肪酸-芥酸和低血硒水平在ICP发病机制中的潜在作用，以及血硒在肝脏中可作为氧化代谢酶的辅助因子，但是血硒在胆汁分泌的确切作用还有待深入了解，因此需要进一步的研究[7,29]。

2 诊断

2.1 症状诊断 ICP的临床特点是怀孕30周后开始出现轻微或者严重瘙痒症状，通常在分娩后48 h症状缓解[2]。瘙痒通常涉及手掌和脚底，缺乏典型的皮疹症状[1,2,5]。黄疸一般不常见，但是常在瘙痒症状出现的1～4周后出现黄疸，发病率约为14%～25%[30]。与ICP相关的其他症状和体征有失眠、疲劳、食欲不振、乏力、体重减轻、上腹部不适、由于脂肪吸收不良导致的脂肪泻和小便色深[30]。ICP的诊断需要排除其他临床疾病，包括其他胆汁淤积和肝脏疾病。在鉴别诊断时，病毒性肝炎、自身免疫性肝病、胆囊结石、肝胆管肿瘤和怀孕时肝酶升高的其他原因(子痫前期、血小板减少综合征和急性脂肪肝)也应该考虑在内[30]。

2.2 血清学诊断 对于诊断ICP,当排除了其他原因引起的胆汁淤积性疾病时，血清胆汁酸水平是最敏感和特异的血清学标志物。空腹血总胆汁酸水平>10 μmol/L时可以诊断ICP。此外，如果胆汁酸水平正常，但是没有其他原因可以解释的肝功能异常，主要是丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶轻、中度升高，可以诊断为ICP。

3 治疗

目前ICP尚无特效治疗方法，主要以缓解瘙痒症状、降低血总胆汁酸浓度及改善肝功能为主[31]。

3.1 熊去氧胆酸(UDCA) 已有文献证明应用UDCA 500 mg 1日2次或者每日15 mg/kg治疗ICP最有效[32]。UDCA是一种自然亲水性胆汁酸，它能够刺激疏水性胆汁酸减少和保护胆管。UDCA能够降低高胆汁酸水平，同时提高鹅去氧胆酸水平，恢复甘氨酸与牛磺酸比例[13,19]。UDCA通过修复母体胎盘胆汁酸的转运来减少羊水中胆酸和鹅去氧胆酸水平。UDCA对肝细胞和胆管细胞中胆酸的解毒效应有保护作用[33]，同时对心脏也有保护作用[34]。UDCA还可通过阻止细胞凋亡，激活利胆剂，来刺激潜在肝毒性混合物通过肝脏分泌，从而抑制吸收更多细胞毒性胆汁酸，预防胆管被疏水性胆汁酸损伤，可以替代肝毒性胆汁酸，具有免疫调解和细胞保护作用[1,2,5]。应用UDCA治疗ICP对孕妇和胎儿不利影响目前还没有报告，故晚期妊娠者应用此药是安全的[35]。

3.2 考来烯胺 考来烯胺与胆盐结合，可切断ICP的肠肝循环和增加患者的粪便排泄。一个变量研究的临床数据指出，考来烯胺尽管能够降低母体ICP发病率，但不能纠正受损的生化指标并使胎儿有个很好的结局[36]。考来烯胺频繁给药(每日8～16 g)可引起便秘，而且可能导致膳食脂质和脂溶性维生素吸收不良，尤其是维生素K，从而增加产前和产后出血风险[36]。补充考来烯胺孕妇应该全程应用维生素K(每日10 mg)来避免出血性并发症[26]。

3.3 S-腺苷蛋氨酸(SAM) SAM是谷胱甘肽前体，同时也是卵磷脂合成过程中甲基供体。它不仅影响肝细胞胞质膜组成和流动性，也增加了激素代谢物中甲基化和胆汁排泄。有研究已经证实SAM(每日1000 mg)能够治疗ICP瘙痒，同样能够降低黄疸[37]。其与UDCA合用治疗ICP效果增加明显。

3.4 其他治疗 苯巴比妥曾经被认为是另一种选择性治疗ICP的药物，但是其只能缓解大约50%ICP患者的瘙痒，并且其生化指标的改变不是太明显[13]。大剂量的地塞米松(每日12 mg)能够纠正ICP患者胆汁淤积症状和生化指标，但是它对减少胆汁酸、胆红素甚至缓解瘙痒是无效的[38]。已有研究证明，抗组胺药(如异丙嗪、氯苯那敏、那非他定，每日25～50 mg)可以通过它们的镇静效果来缓解ICP患者瘙痒症状，尤其是夜间瘙痒[36]。乳剂与1%的薄荷醇可能有助于缓解ICP患者瘙痒症状。近期有荟萃分析已经证明ICP患者应用利福平大约77%可以缓解瘙痒症状[39]。另外，对于严重ICP患者，血浆置换被认为是有效治疗方法[7]。

总之，临床上针对ICP的诊断是一种排除性诊断，常在妊娠期出现可疑临床表现和实验室检查结果表明肝功能异常的基础上，排除其他肝脏疾病，方可诊断。但基于ICP所建立的管理策略，需要严谨的科学方法进行更大规模的临床试验来证明这些综合证据的有效性。ICP发病是多因素作用的结果,尚有待于进一步深入研究与探求。了解ICP患者肝脏损伤的病理机制能够促进临床相关项目发展。我们相信随着ICP发病原因逐渐阐明，未来将会有更多更新ICP治疗手段应用于临床，让更多ICP患者受益。

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050082 石家庄，解放军白求恩国际和平医院传染肝病科[彭焕彦(河北医科大学在读研究生)、王燕(河北医科大学在读研究生)、孙殿兴)]

R575.7

A

1002-3429(2017)02-0113-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.02.033

2016-09-16 修回时间：2016-10-12)