同步放化疗治疗老年局限期小细胞肺癌效果观察

陈连刚，侯春立，王梓华，胡兴茂，刘建坤，张怡梅，赵青兰，朱铁年

同步放化疗治疗老年局限期小细胞肺癌效果观察

陈连刚，侯春立，王梓华，胡兴茂，刘建坤，张怡梅，赵青兰，朱铁年

目的 观察同步放化疗治疗老年局限期小细胞肺癌(limited-stage small cell lung cancer, LSCLC)的效果。方法 选取2008年1月—2013年1月解放军白求恩国际和平医院肿瘤科收治的符合纳入及排除标准的LSCLC 65例，根据治疗方案不同分为试验组(采用同步放化疗，35例)和对照组(采用单纯化学治疗，30例)两组，观察比较两组近远期临床疗效及治疗不良反应。结果 总有效率试验组为82.9%高于对照组56.7%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。中位生存期及1、2、3年生存率试验组分别为26个月及74.3%、53.7%、34.1%高于对照组20个月及52.3%、32.2%、13.4%，差异均具有统计学意义(P<0.05)。两组治疗过程中总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 同步放化疗治疗老年LSCLC具有较好的近远期疗效，且总不良反应发生率与采用单纯化学治疗的老年LSCLC相当。

小细胞肺癌；老年人；放射治疗；化学治疗

目前全球发病率第一的恶性肿瘤是肺癌，我国每年新增小细胞肺癌(small cell lung cancer， SCLC)5万～6万例，占新发肺癌20%[1]。有文献报道≥65岁老年患者SCLC发病率达45%[2]。我国2010年≥60岁的老年人达1.776亿，已进入老龄化社会，老年SCLC发病比例也随之增加，68%的肺癌患者诊断时年龄≥65岁，肺癌患者中≥75岁者占36.8%[3]，故制定适合老年SCLC患者的个体化治疗策略显得越来越重要。SCLC早期转移率高、倍增迅速、生存期短，但约1/3患者发病时局限在胸腔内，其对放射治疗和化学治疗较为敏感，初始治疗有效率高，却极容易复发。单独接受化学治疗的局限期小细胞肺癌(limited-stage small cell lung cancer, LSCLC)患者局部复发率75%～90%，加入胸部放射治疗可使局部复发率下降50%，长期生存率提高5%[4]。含铂方案的同步放化疗是目前LSCLC的标准治疗模式。老年患者由于各系统生理功能不同程度减退，且常伴发各种慢性疾病，体能状态较差，故多数临床试验将≥65岁的老年患者排除在外，依据临床试验制定的标准治疗模式，并不一定完全适用于老年患者。2008年1月—2013年1月解放军白求恩国际和平医院肿瘤科采用同步放化疗治疗首次确诊的LSCLC 35例，本研究对其治疗效果及预后情况进行分析，并与同期收治采用单纯化学治疗的首次确诊的LSCLC 30例进行比较，以期为老年LSCLC临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月—2013年1月解放军白求恩国际和平医院肿瘤科收治的符合纳入及排除标准的首次确诊的LSCLC 65例，根据治疗方案不同将其分为试验组(同步放化疗，35例)和对照组(单纯化学治疗，30例)两组。试验组诱导化学治疗2个周期后1～2周开始放射治疗，放射治疗期间同时进行化学治疗；对照组诱导化学治疗2个周期后不进行放射治疗，继续按要求进行化学治疗。两组性别、年龄、Karnofsky行为表现量表(KPS)评分及肿瘤类型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。

表1 采用不同治疗方案治疗的老年局限期小细胞肺癌两组一般资料比较[±s，例(%)]

注：试验组为采用同步放化疗者，对照组为采用单纯化学治疗者；KPS评分为Karnofsky行为表现量表评分

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①经病理学检查确诊为 SCLC；②经胸、腹部增强CT检查，全身骨扫描及头颅增强 MRI 检查，根据1989年国际肺癌研究协会(international association for the study of lung cancer， IASLC)发布的分期方法判定为局限期[5]；③年龄65～86岁；④KPS评分≥70分；⑤无严重心、肝、肾和造血系统疾病；⑥病例资料完整，包括性别、年龄、KPS评分和TNM 分期等一般资料，治疗方法，治疗相关不良反应及生存、进展情况等。排除标准:①合并其他原发肿瘤者；②入院前接受过放射治疗和(或)化学治疗者。

1.3 治疗方法 试验组诱导化学治疗采用EP方案(依托泊苷80 mg/m2,第1～3天;顺铂80 mg/m2,第1天)静脉滴注，3周为1个周期；2个周期化学治疗结束后2周内行放射治疗，放射治疗中按期进行第3周期化学治疗。放射治疗采用三维适形放射治疗(3DCRT)，采用常规胸部放射治疗方法，原发灶、同侧肺门及相应纵隔淋巴引流区每次2 Gy，每天1次，每周5次，总剂量每30次60 Gy。放射治疗后再行3周期化学治疗，共6个周期。对照组诱导化学治疗及其后化学治疗方案、周期均同试验组。两组治疗效果达完全缓解者行预防性全脑照射(prophylactic cranial irradiation, PCI)。化学治疗同时进行水化、利尿及胸腺五肽增强免疫力治疗，并给予5-HT3受体拮抗剂预防恶心及呕吐等胃肠道反应；出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制者给予粒细胞集落刺激因子治疗；出现Ⅱ级以上放射性食管炎者给予抗感染及糖皮质激素等对症治疗。

1.4 观察指标及评价标准 观察比较两组近远期临床疗效及治疗不良反应。所有入选患者2个疗程化学治疗后、放射治疗后及巩固化学治疗后均行胸部增强CT检查评价疗效。近期疗效采用实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价[6]，每2个疗程评价1次，分为完全缓解(complete response， CR)，部分缓解(partial response， PR)，疾病稳定(stable disease， SD)和疾病进展(progressive disease， PD)。总有效=CR+PR。远期疗效评价指标包括中位生存期(median survival time， MST)以及1、2、3年生存率。生存期以治疗开始第1天至死亡或末次随访时间计算。所有病例均随访3年以上。血液学毒性按NCI CTC AE 3.0标准评价[7]，肺、食管急性和后期毒性反应则按RTOG标准[8]进行评价。总生存期(overall survival， OS)为从治疗开始到死亡时间或末次随访时间(月)；无进展生存期(progression free survival， PFS)为从治疗开始到疾病进展或患者死亡时间。

2 结果

2.1 近期疗效比较 65例经治疗后CR 12例(18.5%)，PR 34例(52.3%)，SD 12例(18.5%)，PD 7例(10.8%)。试验组总有效率明显高于对照组，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 采用不同治疗方案治疗的老年局限期小细胞肺癌两组治疗后近期疗效比较[例(%)]

注：试验组为采用同步放化疗者，对照组为采用单纯化学治疗者

2.2 远期疗效比较 65例MST为23个月，95%可信区间(17.507，28.493)。试验组MST为26个月，95%可信区间(18.668，33.331)明显高于对照组MST 20个月，95%可信区间(6.997，33.003)，两组比较差异有统计学意义(t=5.355，P=0.021)。试验组1、2、3年生存率均明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3、图1。

表3 采用不同治疗方案治疗的老年局限期小细胞肺癌两组生存率比较[例(%)]

注：试验组为采用同步放化疗者，对照组为采用单纯化学治疗者

图1 采用不同治疗方案治疗的老年局限期小细胞肺癌两组生存曲线比较

注：试验组为采用同步放化疗者，对照组为采用单纯化学治疗者

2.3 不良反应比较 两组治疗过程中不良反应以骨髓抑制和消化系统反应为主，前者表现为血白细胞和中性粒细胞下降，后者表现为恶心、呕吐、食欲下降。试验组治疗过程中出现≥Ⅲ度骨髓抑制5例(14.3%)，Ⅲ度消化系统反应4例(11.4%)，Ⅲ度放射性肺炎2例(5.7%)，Ⅲ度放射性食管炎2例(5.7%)，总不良反应发生率37.1%(13/35)；对照组治疗过程中出现≥Ⅲ度骨髓抑制4例(13.3%)，Ⅲ度消化系统反应3例(10.0%)，总不良反应发生率23.3%(7/30)，两组治疗过程中总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.446，P=0.229)。两组均未出现肝及肾功能受损患者。两组治疗过程中发生不良反应者经对症处理均可耐受，无因此中止治疗者，治疗结束后不良反应均好转。

3 讨论

SCLC占全部肺癌15%～18%，是侵袭性较强的肺癌类型，对化学治疗和放射治疗敏感，初治时缓解率高，但极易发生继发性耐药，具有生长迅速、高复发和早期转移的生物学特点[5]。

美国退伍军人医院研究小组将SCLC分为局限于一侧胸腔(包括其引流的区域淋巴结，如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结)且能被纳入一个放射治疗野的LSCLC和超出局限期范围的广泛期SCLC(extensive disease small cell lung cancer，ED-SCLC)[9]。LSCLC约占初诊SCLC患者的30%，同步或序贯化学治疗和放射治疗是LSCLC的标准治疗方案，其中同步治疗优于序贯治疗，应尽早开始同步治疗[10]。一般认为，对行为状况较好的LSCLC患者应尽早开始放射治疗(化学治疗2或3个疗程后)或同步进行化学治疗和放射治疗，但对行为状况差的LSCLC患者则采用先化学治疗后放射治疗的治疗方案。有研究表明，首程治疗达到CR 或 PR是LSCLC生存的独立预后因素，近期疗效是LSCLC的重要预后因素[11]。Pignon 等[12]应用meta分析方法对2140例SCLC进行的13个随机对照研究进行分析，结果显示化学治疗结合放射治疗优于单纯化学治疗，3年生存率分别为15%和9%，5年生存率分为11%和7%，差异有统计学意义，从而确立了放射治疗联合化学治疗综合治疗LSCLC的标准治疗模式。同步放化疗运用于LSCLC的效果已经被随机临床试验所证实[13]。放射治疗或化学治疗启动的肿瘤细胞加速增殖和再群体化是肿瘤治疗失败的重要原因。在肿瘤治疗初期，放射治疗和化学治疗联合特别是加速放射治疗能有效抑制肿瘤细胞再群体化，这是早期同步放化疗的生物学基础[14]，故放射治疗的时机(即放射治疗加入的早晚)也是LSCLC治疗研究中的一个热点。

脑转移是SCLC治疗失败重要原因，生存2年以上的SCLC患者超过50%发生脑转移，随着生存期延长，脑转移会更加普遍。PCI对降低SCLC患者脑转移发生率很有效，对于已行放射治疗和化学治疗，接近或达到完全缓解患者，采用PCI治疗可以减少SCLC颅内转移、延长生存期、提高长期生存率[15]。Auperin等[16]的meta分析结果显示PCI能显著改善SCLC患者生存率，可将3年生存率从15.3%提高到20.7%。目前临床上给予放射治疗和化学治疗后完全缓解的LSCLC患者 PCI治疗已达成广泛共识。

但是在Pignon等[12]对2140例SCLC进行的13个随机对照研究分析中一小部分年龄在70岁或70岁以上的患者，相比单纯化学治疗而言，同步放化疗的高强度治疗患者出现了严重治疗不良反应，不利于存活。Corso等[17]2015年发表了一篇大样本回顾性研究，研究分析了国家癌症数据库(NCDB)中2003—2011年接受化学治疗或者同步放化疗的临床分期在I～III期的70岁及以上LSCLC患者，研究人员将入组数据中影响治疗选择的各因素进行分层混合效应Logistic回归，对于接受化学治疗以及同步放化疗的患者总生存情况进行Log Rank检验，并使用COX回归计算风险比，结果显示在老年LSCLC患者中，与单用化学治疗相比，采用同步放化疗的患者生存情况明显改善，故认为对于预期可以耐受放射治疗和化学治疗不良反应的老年患者，应该考虑使用同步放化疗方案。

随着我国人口平均寿命的延长及老年人肿瘤发病率的升高，恶性肿瘤已成为危害老年人生命安全的重要疾病。肺癌居目前世界范围内恶性肿瘤死亡的首要病因，约2/3的肺癌患者诊断时年龄超过65岁，SCLC是肺癌中恶性程度最高的一种，占其15%～20%[18]。在初诊SCLC患者中，LSCLC约占30%[10]。老年患者由于各系统生理功能不同程度减退及常伴发各种慢性疾病导致身体状况较差，给肺癌治疗带来更大的挑战，年龄是否是影响老年LSCLC治疗及生存的独立因素呢？本研究分析在解放军白求恩国际和平医院肿瘤科行同步放化疗的老年LSCLC近远期疗效及不良反应情况，并与同期收治采用单纯化学治疗的LSCLC进行比较。本研究结果显示试验组总有效率、MST和1、2、3年生存率均明显高于对照组，差异具有统计学意义；两组治疗过程中不良反应以骨髓抑制和消化系统反应为主，试验组治疗过程中出现≥Ⅲ度骨髓抑制5例(14.3%)，Ⅲ度消化系统反应4例(11.4%)，Ⅲ度放射性肺炎2例(5.7%)，Ⅲ度放射性食管炎2例(5.7%)，总不良反应发生率37.1%(13/35)；对照组治疗过程中出现≥Ⅲ度骨髓抑制4例(13.3%)，Ⅲ度消化系统反应3例(10%)，总不良反应发生率23.3%，两组治疗过程中总不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示老年LSCLC患者采用同步化学治疗和三维适形放射治疗的综合治疗效果良好，且治疗过程中不良反应发生情况与单纯采用化学治疗的老年LSCLC相当。

老年患者常合并多种疾病，对化学治疗的耐受性较差，易出现骨髓抑制；肝、肾功能储备能力低下，对药物的代谢和清除能力差，心理脆弱，免疫功能低，化学治疗中极易发生感染[19]。因此，对于老年肺癌患者目前多采用减量化学治疗或单药化学治疗模式。有研究显示，肺癌患者提高化学治疗剂量强度能够在一定程度上提高化学治疗效果并能克服癌细胞产生的耐药性，化学治疗效果与化学治疗药物剂量大小以及暴露时间存在明显正相关，即存在剂量-效应关系[20]。本研究结果显示采用同步放化疗的老年LSCLC患者较采用单纯化学治疗的老年LSCLC患者有明显生存优势，原因可能为：①入组患者KPS评分≥70，且心、肝及肾功能均正常，对治疗耐受性好。②参照美国国家癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南(2015)推荐的EP方案标准剂量化学治疗。③放射治疗能最大程度杀灭原发病灶中对化学治疗产生耐药的肿瘤细胞[21]。④所有患者治疗同时予以胸腺五肽增强免疫力治疗，应用5-HT3受体拮抗剂及粒细胞集落刺激因子等，并且充分水化，采取防治不良反应的措施得当并且及时，减轻了恶心、呕吐等消化系统反应，还采用了预防和纠正血白细胞和中性粒细胞下降等支持治疗措施。总之，本研究对采用同步放化疗的老年LSCLC患者治疗前予以详细病情评估，设计科学放射治疗计划，适当增强免疫力，早期营养支持，积极治疗基础疾病及防治并发症，从而获得满意治疗效果。

综上所述，针对老年LSCLC患者，应综合考虑患者的营养、体力及并发症等因素来指导制定临床治疗决策。另外，进一步实施针对老年SCLC患者的前瞻性临床研究为老年SCLC患者的治疗提供依据是十分必要的。

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Effects Observation of Radiotherapy Combined with Chemotherapy in Treatment of Elderly Patients with Limited-stage Small Cell Lung Cancer

CHEN Lian-gang, HOU Chun-li, WANG Zi-hua, HU Xing-mao, LIU Jian-kun, ZHANG Yi-mei, ZHAO Qing-lan, ZHU Tie-nian

Objective To observe effects of radiotherapy combined with chemotherapy in treatment of elderly patients with limited-stage small cell lung cancer (LSCLC). Methods A total of 65 LSCLC patients admitted during January 2008 and January 2013 were recruited according to the study criteria, and the patients were divided into study group (n=35) and control group (n=30) according to therapeutic methods. Study group was treated with synchronous radiotherapy combined with chemotherapy, while control group was treated with chemotherapy alone. Short and long-time clinical efficacy and adverse reaction in two groups were observed and compared. Results The total effective rate was higher in study group (82.9%) than 56.7% in control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Median survival time (MST) was 26 months, and the time was significantly longer than 20 months in control group; survival rates in 1st, 2ndand 3rdyears were 74.3%, 53.7% and 34.1% respectively, and the rates were significantly higher than 52.3%, 32.2% and 13.4% respectively in control group (P<0.05). There was no significant difference in incidence rate of adverse reaction during treatment between two groups (P>0.05). Conclusion radiotherapy combined with chemotherapy has better short and long-time clinical efficacy in treatment of elderly patients with limited-stage small cell lung cancer, and the total incidence rate of adverse reaction is similar to that by chemotherapy alone.

Small cell lung carcinoma; Aged； Radiotherapy； Chemotherapy

河北省医学科学研究重点课题计划(20130014)

050082 石家庄，解放军白求恩国际和平医院肿瘤科

R734.2

A

1002-3429(2017)02-0090-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.02.027

2016-10-16 修回时间：2016-11-09)