血尿酸与糖尿病周围神经病变

吴 雪，黄 浩，曹 蘅

(1.皖南医学院，安徽 芜湖 241002；2.芜湖市第二人民医院，安徽 芜湖 241000；3.皖南医学院 第一附属医院弋矶山医院,安徽 芜湖 241000)

糖尿病(DM)是一组代谢性疾病，是以血糖升高为特征。长期持续性存在的高血糖状态可以导致眼、肾脏、心脏、血管、神经等多器官多系统的慢性损害以及功能障碍。据国际糖尿病联盟(IDF)数据显示2014年全球糖尿病患者总数高达3.78亿，预计到 2035年糖尿病患者总数将达到6亿[1]。糖尿病周围神经病变(DPN)是2型糖尿病所有并发症中最常见慢性并发症之一，其发生和发展严重影响患者的日常生活质量。

尿酸参与抗氧化损伤，氧化还原反应以及促进血管平滑肌增生等多种人体生理作用，是嘌呤代谢的最终产物。随着人们的生活水平不断的提高，现代人的生活习惯以及饮食结构等也随之发生显著的改变，高脂肪，高糖，高嘌呤食物的摄入量增加，尿酸代谢异常的发病率正呈现出逐年增长的趋势[2]。高尿酸血症(HUA)与高血压病、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、高脂血症等疾病的发生密切相关[3]。有研究试验证实，在2型糖尿病的患者中， DPN患者其高尿酸血症的患病率明显高于非糖尿病周围神经病变患者，糖尿病周围神经病变患者血尿酸的平均水平也高于非糖尿病周围神经病变患者[4]。本文将对糖尿病周围神经病变、血尿酸及其之间相互联系进行综述，为在临床工作中DPN患者血尿酸水平控制提供理论支持。

1 血尿酸

1.1 血尿酸的理化性质

尿酸的分子式为C5H4N4O3，化学结构是2，6，8—三氧嘌呤，是一种呈弱酸性的白色无味的结晶状物质，不溶于水、酒精和乙醚，在体内主要以尿酸盐的形式存在[5]，尿酸盐晶体在体内会受到体液pH值的影响，当pH值5.5-6.1的酸性条件下尿酸盐有聚集现象，呈针状，而在pH值8.0的碱性环境中则呈颗粒状[6]。

1.2 血尿酸的代谢

血尿酸主要来源于体内嘌呤分解，核苷酸在体内分解为核苷和磷酸，核苷进一步分解的产物之一就是嘌呤。血尿酸的重要来源是从食物(尤其是豆制品、海鲜、动物内脏等)中的摄入，豆制品、海鲜、动物内脏等此类食品中富含嘌呤。而尿酸排泄的主要途径是肠道和肾脏，约1/3的通过汗液和粪便排出，另2/3则是随尿液排出。一般健康人群的血尿酸水平常处于动态平衡状态，血尿酸水平的波动，可充分反映机体代谢、免疫等功能状况[7]。

1.3 血尿酸的生理作用

1.3.1 抗氧化功能

尿酸可以清除血浆大约2/3左右的自由基[8]，有研究证实与脱氧核苷相比较，尿酸更容易被羟自由基以及单线态氧等所氧化，减少对脱氧核苷等重要物质的损害[9]。在中枢神经系统中由于蛋白质、DNA以及脂质的氧化和硝化从而产生氧化损伤。还原型谷胱甘肽是一种天然还原剂，其合成受半胱氨酸的调节，半胱氨酸的神经元再摄取由兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT-1)介导。尿酸通过增加海马神经元中转运蛋白EAAT-1的活化进而增加半胱氨酸摄取，从而减少自由基，起到对大脑和神经系统的保护作用[10]。

1.3.2 免疫警示功能

尿酸在关节或其他组织中形成尿酸单钠盐的结晶，从而引起炎症反应，尿酸不仅仅是核酸代谢的产物，更可作为一种局部报警信号发挥重要的病理生理作用，提醒免疫系统受到损伤，从而触发机体的免疫反应[11]。另有研究指出，机体出现饥饿状态时，尿酸会产生刺激觅食的生存反应，起到生理警示作用[12]。

2 糖尿病周围神经病变

2.1 周围神经病变临床表现

糖尿病周围神经病变是指在排除其他原因造成的神经病变的情况下，糖尿病患者出现的周围神经(感觉运动)功能障碍相关的症状和(或)体征。28%的糖尿病患者会并发周围神经病变，往往有明显的感觉异常症状，如麻木、疼痛等，感觉迟钝，使足部溃疡、坏疽的风险大大增加[13]。糖尿病周围神经病变根据受损部位及临床表现可以分为：1.远端多发性对称性神经病变；2.近端运动神经病变；3.局灶性单神经病变；4.非对称性的局灶性多发性神经病变；5.多发神经根病变；6.自主神经病变。

2.2 周围神经病变的发病机制[14, 15]

2.2.1 代谢紊乱

多元醇通路是葡萄糖在细胞内代谢的途径之一，高糖状态下激活多元醇通路，导致细胞肿胀，山梨醇的堆积，神经纤维节段性脱髓鞘，传导速度减慢。另外山梨醇堆积使神经细胞内肌醇大量丢失，同时消耗大量NADPH，从而限制了天然还原剂谷胱氨肽的生成，影响神经细胞的传递速度。高糖状态还会使糖基化终末产物在周围神经组织中生成增加。糖基化终末产物的交联能力改变神经结构，并降低内皮细胞生成一氧化氮的能力，使神经细胞的血供受到影响。周围神经病变的发生与血脂代谢异常呈正相关，血脂代谢紊乱直接破坏神经细胞的结构，损伤血管内膜，增加血液粘稠度，减少神经细胞的血供。

2.2.2 血管病变

糖尿病高糖状态下血管结构被破坏，以微血管基底膜增厚、内皮细胞增生、透明变性为主要表现，导致血管管腔狭窄，血流速度变缓，神经细胞的血供减少。另血管内皮细胞的受损会导致一氧化氮生成减少，不但神经组织微血管的舒张功能减低，而且神经传导功能会直接减弱。

2.2.3 神经营养因子缺乏

长期高糖状态将减少神经生长因子和胰岛素样生长因子的生成。神经生长因子是维持神经的功能和结构所必须的，胰岛素样生长因子则是促进神经元的生长和分化。这些神经营养因子的缺失必将直接影响神经功能。

2.2.4 氧化应激

当细胞内的活性氧和活性氮产生过多时，细胞和组织会出现损伤。当机体血糖升高时，ATP合成酶功能被抑制，导致呼吸链中活性氧生成增多，机体氧化和抗氧化平衡紊乱，神经元轴突由于存在大量线粒体分布而对氧化代谢失衡敏感。周围神经的氧化损伤还引起传入痛觉感受器和中枢神经元的兴奋性增加，从而可引起糖尿病痛性神经病变[15]。

3 血尿酸与DPN

高尿酸血症会增加高血压病、心脑血管疾病、痛风以及脑卒中的风险[16]。目前大量研究表明高尿酸血症与高血压病、糖尿病、心脑血管疾病、痛风、结石等直接相关，是原发性高血压的独立危险因子[17]。国内多项研究表明高尿酸血症与糖尿病所引起的大血管并发症[18, 19]以及微血管并发症的发生发展都直接相关[20]。

DPN是糖尿病所有并发症中最常见的并发症之一，据调查至少有30%的2型糖尿病患者会出现不同程度的周围神经病变。荟萃分析发现具有周围神经病变的2型糖尿病患者血清尿酸水平明显高于单纯2型糖尿病患者，并且高尿酸血症会增加DPN的发生风险[21]。刘晓辉等[22]观察了伴有周围神经病变的2型糖尿病患者与单纯2型糖尿病患者的多项临床实验室指标，其发现伴有周围神经病变患者的血尿酸水平较单纯2型糖尿病患者明显升高，而且发现其血尿酸水平与神经功能缺陷量表评分呈正相关，故认为在早期诊断过程中血尿酸水平对糖尿病周围神经病变具有重要意义。目前关于血尿酸水平与DPN的相关机制尚无明确定论，糖尿病周围神经病变的发生与氧化应激相关，而尿酸具有抗氧化功能，所以氧化应激在糖尿病周围神经病变的发生机制中可能发挥作用。Papanas等发现仅在伴有周围神经病变的2型糖尿病患者中观察到血尿酸和血脂指标(如甘油三酯、血胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等)之间的相关性，提示血尿酸与糖尿病周围神经病变之间的机制可能与血脂代谢异常有关[23]。

血尿酸与糖尿病周围神经病变的发生发展有相关性，所以加强对2型糖尿病患者中高尿酸血症的预防和治疗，对于周围神经病变的预防及治疗可能起到积极作用。

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