旋覆花提取物对神经损伤后再生与修复作用研究进展

李鹏涛，杨晓楠，张 辉

(河北北方学院研究生部,河北 张家口 075000)

旋覆花提取物对神经损伤后再生与修复作用研究进展

李鹏涛，杨晓楠，张 辉

(河北北方学院研究生部,河北 张家口 075000)

神经损伤是一个复杂的病理过程，可导致机体运动及感觉障碍。中医学认为活血通络药物对神经损伤后再生和功能恢复有促进作用，旋覆花具有活血通络之功效，作为活血通络之药物，可提高机体免疫能力，增加机体创伤部位血液供应，还具有抗氧化应激、减轻钙离子内流、保护施万细胞及提供适宜的微环境等作用，对神经元再生和功能修复有一定促进作用。该文综述了旋覆花研究现状及对神经损伤修复的保护和促进作用。

旋覆花；神经损伤；抗氧化作用；神经再生

神经损伤包括中枢神经损伤和周围神经损伤，可导致机体运动、感觉功能障碍，影响日常生活，严重时可危及生命。神经损伤后的再生与功能恢复一直以来都是神经科学研究领域的热门话题。神经损伤修复是一个复杂的病理过程，由于神经再生速度较慢、周围组织水肿粘连、不能提供适宜神经生长的微环境、肌肉严重萎缩等原因，临床疗效并不令人满意[1]。目前，糖皮质激素是临床上治疗神经损伤的主要药物，能减轻局部炎症、改善损伤神经周围微环境、减少组织水肿粘连等，局部应用有较好疗效[2-3]。神经生长因子及营养神经药物等也可用于神经损伤的治疗，由于价格高、副作用大，使用受限[4]。传统活血化瘀的中药在神经损伤治疗及功能恢复方面具有重要的临床应用价值，易得到、价格低、疗效显著、副作用少及可长期用药等优势使其成为现阶段神经科学研究领域的热点。中药对神经损伤修复的有效成分、调控途径及作用靶点多样，可与其他药物联合使用，很好地弥补了单靶点药物的缺陷，在促进内源性神经干细胞增殖方面具有显著优势[5]。近期有研究表明，中药对神经细胞有保护作用，可提高神经细胞对损伤的抵抗能力[6]。中药还可以促进神经干细胞(neural stem cell,NSC)的增殖并且诱导其定向分化，形成功能性神经元，从而达到修复神经损伤的目的[7]。

旋覆花有两种，一为旋覆花(JapaneseInula),《本草纲目》中的旋覆花叶基部窄，无小耳，为此种；二为欧亚旋覆花(Inulabritannica)，《植物名实图考》中的旋覆花叶基部宽，有小耳，为此种。传统中医学对旋覆花功效的研究不断完善，因其能降泄、行散、软坚散结、通经散寒、走经络、通血脉、可治络病而广受关注。近期韩国科学家Kim通过实验证明，旋覆花中的黄酮类化合物具有显著的抗氧化应激作用，通过抑制钙内流、降低过氧化物水平及增加还原型谷胱甘肽水平等作用在大脑皮层神经损伤中发挥显著的神经保护功能[8]。

1 旋覆花的抗氧化机制对神经损伤后的修复及保护作用

神经损伤的发病机制与氧化应激密切相关，有研究表明，氧化应激可使神经营养因子水平降低64%、Na+-K+-ATP酶活性降低、DNA损伤、神经细胞凋亡等[9]。活性氧(reactive oxygen species,ROS)是一种氧还原物，包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)及羟基自由基(-OH)等，其中H2O2是重要的活性成分，活性氧参与神经损伤病变的发病机制，是神经细胞氧化损伤的重要诱导剂。抗氧化防御体系可以消除ROS，主要包括还原型谷胱甘肽及各种酶类，在细胞凋亡中起非常重要的作用[10-11]。近来一些研究表明，在周围神经损伤早期，一些雪旺细胞(schwann cells,SCs)被体内产生的氧化剂杀死，氧自由基能攻击细胞膜，使细胞膜的脂质氧化，破坏离子转运功能，打破Ca2+的稳态，引起Ca2+超载，破坏细胞结构[12]。旋覆花对神经系统的保护作用主要表现在其总黄酮的抗氧化作用，其作用机制与抑制并减少体内脂质过氧化合物的产生、增强机体的抗氧化活性有关[13]。耿红梅等用乙醇提取欧亚旋覆花的有效成分，并用柱色谱分离纯化，通过测定理化常数和光谱分析鉴定其结构，结果分离得到10个黄酮类化合物，经鉴定分别为菠叶素、6-甲氧基-木犀草素、木犀草素、槲皮素、异鼠李素、山柰酚、芦丁、万寿菊苷、异槲皮苷和槲皮苷[14]。耿红梅等在大脑中动脉栓塞法制作大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型中发现，欧亚旋覆花总黄酮(total flavonoids fromInulabritannica，TFIB)对大鼠脑缺血-再灌注损伤具有显著的保护作用，其作用机制可能与TFIB抗氧化作用有关[15]。胡建平等对TFIB提取物对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用也进行了研究，结果表明，TFIB对脑缺血再灌注损伤有显著的保护作用，其作用机制与抑制并减少体内脂质过氧化物产生、增强机体抗氧化活性有关[13]。Zhang等人研究表明，旋覆花黄酮类化合物通过抑制p47(phox)的表达和磷酸化来降低氧化应激水平[16]。韩国Kim的研究结果显示旋覆花提取物中几种黄酮类化合物如万寿菊素、泽兰黄酮、假氧基万寿菊素等对谷氨酸诱导的大鼠皮层细胞的氧化应激有保护作用，可维持谷胱甘肽还原酶的抗氧化活性，对谷氨酸诱导的神经元氧化应激有显著保护作用[8]。研究证明，TFIB能够提高小鼠耐缺氧、抗疲劳的能力[17]，说明欧亚旋覆花能够增强机体的运动能力和应激能力。

2 旋覆花的抗炎机制对神经损伤后的修复及保护作用

诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)是损伤修复和炎症反应过程中催化产生NO最主要的一种NOS，可参与神经再生和突触可塑性及伤后神经痛等病理生理过程[18]。iNOS及其产物NO在中枢神经系统中起着重要的作用[19]，已有研究表明iNOS可能参与神经损伤后的再生过程及伤后神经性痛的调节[20]。研究表明,旋覆花内酯(1-o-acetylbritannilactone,ABL)是从欧亚旋覆花的氯仿提取物中分离出的有效单体成分,体外证实旋覆花内酯通过抑制NF-κB的激活而消除LPS诱导的炎症相关基因如环加氧酶(cyclo-oxygenase-2,COX-2)和iNOS等的表达而发挥抑制巨噬细胞活化和抗炎作用,从而对神经损伤修复起到保护作用[21]。张红兵[22]的研究证实，旋覆花总黄酮可部分逆转H2O2导致的SOD活性降低、降低MDA水平、促进O2-的清除，从而抑制氧化应激，同时还可抑制p47(phox)基因的转录和蛋白表达及磷酸化，该效应是旋覆花总黄酮减少ROS生成和抑制氧化应激的分子机制之一。温雅在对脑血管病的研究中发现，miR-155在缺血性脑组织中介导TNF-α和IL-1β的表达，而ABL通过调节miR-155抑制脑缺血后炎症因子TNF-α和IL-1β的释放起到抗炎作用[23]。朱虹等在对旋覆花化学成分和活性研究中发现，在提取分离的15个化合物中，化合物8和12显示出较强的NO生成抑制作用，并且其活性呈剂量依赖性[24]。

3 旋覆花对神经干细胞的影响

目前，关于中药对神经干细胞增殖分化的研究相对较少。中药对神经系统的保护作用十分广泛，对神经损伤修复的许多环节都有一定的作用，且其作用温和、副作用小，有很广阔的研究前景。陈东风等[25]研究表明，中药龟板能减轻脑缺血再灌注损伤症状，增强NSCs巢蛋白的表达。活血中药能促进缺氧脑损伤大鼠海马区NSCs的增殖，促进神经功能恢复[26]。NSC的增殖和分化受各种因素影响，通过调节黏着性及迁移能力并结合胞外各种生长因子调控NSC增殖分化[27]。银杏叶提取物对神经系统有明显的调节作用，并且能显著提高认知能力，银杏叶的化学有效成分为黄酮类、苫内酯类、多糖类、甾体类和微量元素等[28]，银杏内酯β不仅能促进NSC分化，还可促进分化细胞的成熟[29]。旋覆花中同样有黄酮类、多糖类、苫酯类、甾体类和微量元素等有效成分，旋覆花中黄酮类化合物具有显著的抗氧化活性，可促进NSC向神经元分化[30]。

4 旋覆花通过抑制钙离子内流实现对神经的保护作用

Ca2+是细胞传导的生物学信号，细胞内外的Ca2+水平与细胞生长、增殖和分化有密切关系[31-33]。Ca2+浓度升高是神经元损伤机制之一，其可活化NOS、蛋白激酶C等，导致细胞凋亡。旋覆花可以抑制Ca2+内流，减轻由于细胞内Ca2+浓度升高而导致的神经细胞凋亡，并且对SCs有保护作用，从而对神经损伤的修复起到重要作用[8]。王英杰[34]在研究旋覆花素对阿尔茨海默病的影响中发现，旋覆花组的大鼠神经元损伤明显改善，神经纤维排列整齐，数量明显增加，可见旋覆花对神经损伤具有明显保护作用，可促进神经的再生和功能的恢复。

5 旋覆花在神经损伤修复中的应用前景

神经损伤修复和功能恢复一直是临床治疗的一个难题，目前还没有满意的治疗手段。现阶段使用的激素类药物、神经营养因子、神经生长因子等药物作用靶点单一、疗效一般、价格昂贵且副作用多，中国传统中药对神经损伤修复的作用效果显著，价格低且副作用小，成为近年来神经科学领域的研究热点。中药旋覆花对神经损伤后再生与修复有促进作用，其多种有效成分可以从抗氧化作用、抗炎症机制、提供良好微环境及促进NSC向神经元分化等各个方面对神经功能的重建发挥作用，可以广泛应用于各种神经损伤的疾病治疗，如脑缺血再灌注损伤导致的神经损伤，改善损伤区域的微环境，提供良好的血液供应，有助于受损神经的再生和功能的修复。旋覆花对于损伤区域的NSC的增殖分化及存活率也有一定的促进作用。

旋覆花在神经损伤修复中可发挥积极作用，但旋覆花对中枢神经损伤修复的具体作用机制、有关作用因子及如何建立神经再生适宜的微环境等一系列问题还有待进一步的研究。

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[责任编辑：李蓟龙 英文编辑：刘彦哲]

Research Progresses of Effects ofInulaFlowers on Regeneration and Repair after Nerve Injury

LI Peng-tao,YANG Xiao-nan,ZHANG Hui
(School of Basic Medicine,Hebei North University,Zhangjiakou,Hebei 075000,China)

Nerve injury is a complex pathological process and can cause the body movement and sensory disorder.Traditional Chinese Medicine holds that the drugs of promoting blood circulation to dredge collaterals can promote nerve regeneration and functional recovery after injury.Inulaflower has the effect of promoting blood circulation to dredge collaterals.Inula flower can improve the body’s immune ability,increase the blood supply of the body,resist oxidative stress,reduce calcium ion flow,protect the schwann cells and provide suitable microenvironment.These functions of inula flower have a certain role in promoting neuronal regeneration and functional repair.In this paper,the research progresses of inula flower and its promoting effects on nerve injury repair were reviewed.

Inulaflower;nerve injury;antioxidation;nerve regeneration

李鹏涛(1991-)，男，河北邯郸人，河北北方学院2014级硕士研究生。

张辉(1963-)，男，河北三河人，硕士生导师，教授，主要研究神经损伤修复。

R 741

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.04.021

来稿日期：2016-06-27