食管癌预后相关肿瘤标记物研究进展

陈晓依,孙 微,李 柔,刘 博(综述)，吕 洋(审校)

(1.河北北方学院 基础医学院2014级,河北 张家口 075000;2.河北北方学院组织学与胚胎学教研室，河北 张家口 075000；3.河北北方学院附属第一医院病理科，河北 张家口 075000)

食管癌预后相关肿瘤标记物研究进展

陈晓依1,孙 微1,李 柔1,刘 博2(综述)，吕 洋3(审校)

(1.河北北方学院 基础医学院2014级,河北 张家口 075000;2.河北北方学院组织学与胚胎学教研室，河北 张家口 075000；3.河北北方学院附属第一医院病理科，河北 张家口 075000)

食管癌是常见恶性肿瘤，预后差，随着分子生物学的发展，已发现多种肿瘤标记物与食管癌的发生、发展及预后密切相关。综述了食管癌预后相关肿瘤标记物的研究进展，并探讨了食管癌相关分子生物学特点。

食管癌；肿瘤标记物；多梳基因；S期激酶相关蛋白2；埃兹蛋白；长链非编码RNA；微小RNA

近年来食管癌发病率不断上升，研究显示,我国食管癌发病率占全部恶性肿瘤的第六位，死亡率占第四位[1]，主要类型为鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)和腺癌(adenocarcinoma，AC)。ESCC的发生率较高,近几年，AC的发生率也呈逐年上升趋势。现就食管癌预后相关肿瘤标记物的研究进展作一综述，并探讨食管癌相关分子生物学特点。

1 多梳基因(polycomb group genes,PcG)家族

原癌基因无名指致癌基因(Bmi1 polycomb ring finger oncogene，Bmi-1)和同系物的增强剂(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)都属于PcG家族，而这个家族基因具有高度的保守性，研究表明Bmi-1和EZH2对细胞的生长、增殖有重要的调节作用[2]。

1.1 Bmi-1

原癌基因Bmi-1定位于染色体10p13上，DNA大小为4.9 kb,mRNA为3.199 kb,含326个氨基酸编码序列，有阻抑制子(repressor)的作用,能够阻断细胞周期中p16基因的INK4a位点抑制细胞增殖，且与c-myc共同作用，参与细胞的分化和肿瘤的发生[3]。直接参与细胞周期的调节、衰老及凋亡，并在多种肿瘤中的表达上调，与肿瘤的恶化、迁移及预后有密切联系[4]。Liu等[5]实验发现，Bmi-1在永生化细胞、癌细胞株及诸多癌组织中的mRNA及蛋白表达水平比非癌组织中有所提高，临床资料表明：Bmi-1的表达与食管鳞癌的生长、远处转移和TNM分期密切相关。随访发现，Bmi-1低表达组的患者2～5年及5年以上的生存率明显高于Bmi-1高表达组,说明Bmi-1高水平表达影响食管鳞癌患者手术预后[6]。栗家平等[7]经免疫组化法检测Bmi-1在24例食管正常鳞状上皮(A组)、19例低级别上皮内瘤变(B组)、14例高级别上皮内瘤变(C组)、63例食管鳞状细胞癌组织(D组)中的表达，结果显示，Bmi-1在各组的阳性表达率依次升高，尤其是A组与D组的比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示Bmi-1在ESCC的发展中是有价值的分子标志物。

1.2 Zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog2，EZH2)

EZH2是近年来发现的一种人类基因,定位于人染色体7q3上,是PcG基因家族中一种进化保守的、起核心作用的基因[8]，含20个外显子，长度从41～323 bp不等；还含19个内含子，长度从0.15～17.7 kb不等[9]。其位于N端的三个保守序列和果蝇(Z)基因是高度同源的，且在C端的SET结构域具有甲基转移酶的活性，经甲基化修饰使下游基因表达受到抑制，且EZH2只有依赖完整的SET结构域才能介导转录抑制[10]。

EZH2是组蛋白甲基转移酶的一种,有调节细胞周期、细胞密度及干细胞多能性的维持等多种生理功能。研究发现,在多种肿瘤组织中，尤其在食管癌形成和恶性演变过程中EZH2的表达增强，成为促进食管癌发生、发展的致癌因子之一[11]。一方面,EZH2的过表达可刺激癌细胞的增殖和肿瘤的发生，EZH2蛋白参与细胞周期的调控,其过表达使食管黏膜上皮基底层细胞的周期调控异常，细胞大量异常增殖、分化，致使食管癌发生，这一调控过程中的EZH2位于pRB-E2F通路的下游，是此通路的作用位点之一。另一方面，在转录水平上，EZH2蛋白在食管癌侵袭转移过程中使肿瘤转移抑制基因大量失活，激活的p53通过抑制EZH2启动子抑制EZH2蛋白的表达，并由pRB-E2F通路介导G2/M阻滞，可抑制癌细胞的发生、发展[12]。

陈富禄等[13]采用免疫组化法检测50例食管癌组织、20例癌旁组织及20例正常食管黏膜组织标本中EZH2的表达，结果显示，EZH2其在组织标本中的阳性表达率分别为76%、45%和10%,差异有统计学意义(P<0.05),说明EZH2可能与食管癌的演变、发展有关,可能成为监测肿瘤恶性程度及判断预后情况的指标。Ha等[14]采用同样的方法对164例食管鳞癌患者Bmi1和EZH2的表达进行检测，结果表明，食管癌组织标本中Bmi1和EZH2的表达水平高于邻近正常组织。

2 S期激酶相关蛋白2(S-phase kinase-associated protein 2，Skp2)

Skp2是F-box蛋白家族成员之一,是Skp2/SCF(Skp1-Cull-in1-F-box)复合体的特异性底物识别亚单位，和细胞周期依赖的基因调控关系密切，参与细胞增殖的调控，通过抑制细胞周期蛋白/细胞周期蛋白激酶复合物的活性，使细胞顺利进入S期，DNA复制和细胞增殖活性增强，而当其表达受到抑制时，DNA复制和细胞增殖活性则会减弱。Skp2在G1/S期通过泛素化降解RASSF1A，使肿瘤细胞的增殖能力增强，减少其凋亡[15]。现已证实，许多底物分子被经由Skp2介导的泛素化所降解，其中包括p21、p27kipl、p57、p130、cyclin D、cyclin E、c-Myc 和 B-Myb等[16]。

近年研究发现，在多种肿瘤中出现Skp2过表达现象，并与肿瘤发展及恶性程度有关。叶劲军等[17]通过免疫组化法检测82例食管癌组织及10例癌旁组织标本中Skp2的表达情况，结果显示其在组织标本中的阳性表达率分别为67.1%、20.0%，差异有统计学意义(P<0.01)，且在组织标本的表达呈递增趋势，与Wang等[18]在食管癌和陶雪梅等[19]在贲门腺癌中的研究结果一致。表明Skp2在食管不同组织中有不同程度的改变，在分子水平上体现了生物学行为发展的进程，对了解食管癌的形成和判断预后有重要作用。

3 埃兹蛋白(ezrin)

Ezrin基因是ERM(ezrin-moesin-radixin)家族的成员，定位在染色体6q25上。其编码的蛋白含有585个氨基酸残基，分子量约为81 kD，有3个关键结构域：位于氨基端可与细胞膜连接的保守FERM结构，可与细胞黏附分子如CD43、CD44等结合；在羧基端的为极性肌动蛋白结合区，有苏氨酸磷酸化位点，可连接细胞膜与肌动蛋白丝；在氨基端与羧基端之间有伸长的α螺旋区[20]。Ezrin蛋白又称膜细胞骨架连接蛋白,结构上起支撑、连接作用，对细胞的形态、特性和细胞的运动、黏附、肿瘤细胞的浸润及迁移等都有重要的调节作用[21]。

Ezrin负责将细胞外的信号分子传递给与骨架蛋白相结合的重要分子，同时激活相应的信号通路，发挥生物学效应。多数研究者[22，23]认为Ezrin是肿瘤侵袭迁移的关键调节因子，能够招募到E-钙黏蛋白，且高表达使向细胞膜转运的E-钙黏蛋白受到阻碍，从而使膜表面的E-钙黏蛋白数量减少，细胞间连接被破坏，导致肿瘤细胞脱落，最终使肿瘤细胞脱离原发灶更方便，更易发生迁移。

Zhai等[24]应用组织芯片和免疫组化法检测Ezrin在72例ESCC和癌旁正常鳞状上皮的表达情况，对其临床病理因素相关性进行统计分析，发现Ezrin在食管癌中的阳性率(90.70%)明显高于癌旁正常鳞状上皮中Ezrin的阳性率(46.00%)(P<0.001)，提示Ezrin可能在食管癌的演变过程中起着重要作用。另有研究应用实时荧光定量PCR和免疫组化法探讨Ezrin基因及蛋白与ESCC患者预后的相关性，结果显示，Ezrin表达与ESCC患者低存活率有关，多因素Cox回归结果表明Ezrin可能是一种新的分子标志物，可以预测ESCC患者的预后[25]。

4 长链非编码RNA(long chain non-coding RNA,lncRNA)

lncRNA是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA，其含量约占总RNA的0.95%，大多由RNA聚合酶Ⅱ转录产生,且进行了转录后修饰,包括加帽、加poly(A)尾及内含子剪接的过程[26]。具有明确的亚细胞定位、特定的空间二级结构及局部高度保守的序列元件，主要通过染色体水平、染色质水平、转录及转录后水平等多层面调控基因的转录及表达，参与表观遗传修饰(DNA甲基化和组蛋白修饰)、染色体重构、转录激活、转录后调控、蛋白功能调节等多种重要信号的转导过程,影响细胞的增殖、凋亡及分化，其不正常表达与肿瘤的侵袭、转移及预后密切相关[27]。目前关于lncRNA在食管癌中的研究主要集中在两个方面:一是通过lncRNA芯片大规模筛选与食管癌早期诊断和治疗相关的lncRNA；二是针对个别lncRNA参与食管癌发生机制的研究。以下是目前发现对ESCC预后具有指示作用的lncRNA及其研究进展情况。

第一个被发现具有反式转录调控作用的lncRNA是HOX转录反义RNA(HOX transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR),其基因定位在人染色体12q13.13上,转录本长度为2.2 kb。最早人们发现它通过HOXD基因沉默子的方式来发挥效应，进一步研究发现HOTAIR的5′端能募集多梳蛋白抑制型复合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2),并通过PRC2上的3个H3K27甲基化酶EZH2、SUZ12和EED的帮助，使染色体组蛋白H3第27位赖氨酸(histone H3 trimethylated at lysine 27，H3K27me3)三甲基化，进一步让另一基因座HOXD上长约40 000b的序列转录后沉默,而3′端可与组蛋白去甲基化酶复合体[(赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase1，LSD1)/RE1-沉默转录因子(RE1-silencing transcription factor，REST)共阻抑蛋白(corepressor of REST，CoREST)]结合，使染色体组蛋白H3第4位赖氨酸(histone H3dimethyl Lys4,H3K4me2)二甲基化,导致基因沉默[28]。LV等[29]研究发现HOTAIR在ESCC中表达水平明显升高,且其表达水平的升高和TNM晚期及组织分化具有显著相关性，与张丹等[30]的研究结果一致。进一步的体外试验发现,在ESCC TE-1细胞中干涉HOTAIR的表达可抑制细胞增殖、浸润和迁移。而HOTAIR过表达的ESCC患者和HOTAIR低表达的患者相比,5年生存率明显偏低,说明HOTAIR可以作为ESCC患者的独立预后指标。

边缘系统相关膜蛋白反义RNA3(limbic system-associated membrane protein antisense RNA3,LOC285194)的基因定位于人染色体3q13.31上,长约2105 bp。研究人员最先在成骨肉瘤中发现LOC285194表达下调,并发现它和血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor/ vascular endothelial growth factor receptor 1,VEGF/VEGFR1)的作用机制有相似之处，通过调节细胞循环中的转录物及细胞凋亡促进成骨细胞的增殖,低表达与肿瘤恶性程度及不良预后有关[31]。Tong等[32]应用实时荧光定量PCR技术检测ESCC患者癌组织及癌旁组织中LOC285194的表达水平,结果发现，其在肿瘤组织中的表达水平明显降低(P<0.001),低表达和肿瘤大小、TMN晚期、淋巴结转移数量和距离明显相关，且其表达下调与放化疗反应显著相关(P=0.002)，与Zhang等[33]的研究一致。生存曲线分析显示LOC285194低表达患者的无病生存率和总生存数都降低，由此可见,LOC285194的表达水平可以作为ESCC患者放化疗反应、无病生存率及总生存数的独立预后指标。

5 微小RNA(microRNA，miRNA)

miRNA是一类无蛋白质编码功能的内源性小分子RNA，长度约为18～25个核苷酸，且与细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤形成等多种生命活动有密切联系[34]。其自身翻译抑制或降解一般是通过与靶mRNA的3'非翻译区不完全互补配对来完成，进而在翻译水平上调控基因转录后的表达，参与许多重要的细胞生物学功能调节。研究发现[35，36]在多种血液学恶性肿瘤和实体瘤中一些miRNA异常表达或发生突变，并在循环血浆、尿液和体液等多种条件下也较稳定，预示着miRNA可能是有益的诊断标志物和治疗靶点。

5.1 miRNA-21

miRNA-21的编码基因定位在17q23.2区，液泡膜蛋白基因(vacuole membrane protein-1，VMP1)的第十内含子,在食管癌、乳腺癌、头颈部鳞状上皮细胞癌等多种癌症中的表达水平均明显上升，过表达与肿瘤细胞增殖、侵袭、血管生成和抗药性等多种生物学行为密切相关[37]。Winther等[38]通过基因芯片技术对195例食管癌患者的治疗前样本进行分析，结果显示，miRNA-21的高水平表达与ESCC患者短期的疾病特异生存期密切相关(风险比=1.76、95%置信区间1.05～2.97)；而在AC中，高于中位值水平的miRNA-21表达量与疾病特异生存期明显相关(风险比=3.37、95%置信区间1.41～8.05)，且AC患者较ESCC患者还表现出一种总体生存期更低的趋势。

miRNA-21在ESCC组织中过表达或是低表达，血浆中具有高miRNA-21浓聚物的患者相对其他患者有更加不良的预后，前者显示出一种侵袭血管的趋势[39]。Li等[40]通过实时荧光定量PCR技术检测发现，miRNA-21、miRNA-185和miRNA-375在38例ESCC患者中的表达量明显高于对照组的19名健康者，且Kaplan-Meier生存分析显示，ESCC患者血浆中miRNA-21的过表达与短期无病生存期(P=0.038)和总体生存期(P=0.041)明显相关。由此可知miRNA-21不仅有可能作为ESCC的特异诊断标志物，还可用来预测患者的不良生存状况。

5.2 miRNA-200c

miRNA-200家族由miRNA-200c、miRNA-141、miRNA-429、miRNA-200a、miRNA-200b 5个高度同源的成员组成，且编码基因分别定位于两条染色体上，miRNA-200c、miRNA-141定位于12号染色体上，miRNA-429、miRNA-200a、miRNA-200b定位于1号染色体上。近年来miRNA-200家族被认为是预测肿瘤预后和进展的标志物，且是多种癌组织中调节上皮-间质转化的关键[41]。Hamano等[42]发现miRNA-145的低表达和miRNA-200c的过表达与接受外科术前化疗的食管癌患者短期生存时间密切相关，尤其是miRNA-200c的表达量与患者的化疗反应性明显相关(临床效应P=0.009、病理反应P=0.007)，可以通过调节蛋白质磷酸酶2调节亚基1β来增加癌细胞对顺铂的化疗敏感性以实现其在癌细胞中的表达下调。血浆或血清中的miRNA分子很稳定，其表达水平的定量化具有较低的侵入性，还可用来监视肿瘤血流动力学的改变[40]。Tanaka等[43]通过实时荧光定量PCR技术检测64例接受辅助化疗的ESCC患者和27名健康志愿者血清中miRNA-200c的水平发现，其在食管癌患者血清中的水平超出健康志愿者很多，过表达与患者短期无进展生存期和对化疗的不良反应联系密切，在具有高水平血清miRNA-200c的32例患者中有15例(46.9%)表达出了对化疗的良好反应，而在具有低水平血清miRNA-200c的32例患者中有24例(占75.0%)显示出对化疗的良好反应。

6 展望

随着分子生物学的发展，已发现多种肿瘤标记物与食管癌的发生、发展及预后密切相关。积极寻找敏感性强、特异性高的分子标志物可为食管癌的诊断、治疗及预后带来新的发展方向。

[1]陈万春，张思维，郑荣寿,等.中国肿瘤登记地区2007年肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤，2011,20(3):162-169.

[2]Kikuchi J，Kinoshita I，Shimizu Y，et al.Distinctive expression of the polycomb group proteins Bmi1 poly-comb ring finger oncogene and enhancer of zeste homolog 2 in non-small cell lung cancers and their clinical and clinicopathologic significance[J].Cancer，2010，116(12):3015-3024.

[3]姚尧，邹扬.Bmi-1、p16基因与实体瘤关系的研究进展[J].实用医学杂志，2009，25(18)：3162-3164.

[4]王攀，赵会传，曾同祥.Bmi-1基因在恶性肿瘤中的研究进展[J].医学综述，2015,21(7)：1217-1219.

[5]Liu W L，Guo X Z，Zhang L J，et al.Prognostic relevance of Bmi-1 expression and auto-antibodies in esophageal squamous cell carcinoma[J].BMC Cancer,2010,10(9):467.

[6]幸小均.Bmi-1、EZH2在食管鳞癌中的表达及其临床价值[J].实用癌症杂志,2016,31(4):537-540.

[7]栗家平,杨小龙,丁伯应，等.Bmi-1与P27在食管鳞癌中的表达及相关性研究[J].中国临床药理学与治疗学,2015,20(12):1388-1391.

[8]刘栋才,杨竹林,杨乐平.胆囊良恶性病变组织EZH2和PTEN表达及意义[J].中南大学学报,2008,33:618-622.

[9]Su I H,Basavaraj A,Kruchinsky A N,et al.EZH2 controls B cell development though histone H3 methylation and IGH rearrangement[J].Nat Immunol,2003,4(2):124-131.

[10]Varambally S，anasekaran S M，Zhou M，et al.The polycomb group protein EZH2 is involved in progression of prostate cancer[J].Nature,2002,419(6907):624-629.

[11]李倩，王艳林.EZH2作为抗肿瘤免疫治疗靶点研究进展[J].生物技术通报，2015，31(1)：29-32.

[12]Tang X,Milyavsky M,Shats I,et al.Activated p53 suppresses the histone methyltransferase EZH2 gene[J].Oncogene,2004,23(34):5759-5769.

[13]陈富禄，米玛顿珠，格桑旦增,等.EZH2和PCNA在食管癌中的表达及临床意义[J].河北医药,2011,33(3):334-335.

[14]Ha S Y,Kim S H.Co-expression of Bmi-1 and EZH2 as an independent poor prognostic factor in esophageal squamous cell carcinoma[J].Pathol Res Pract,2012 Aug 15,208(8):462-469.

[15]Song M S，Song S J，Kim S J，et al.Skp2 regulates the antiproliferative function of the tumor suppressor RASSF1A via ubiquitin-mediated degradation at the G1-S transition[J].Oncogene，2008，27(22):3176-3185.

[16]Tomiatti V，Istvánffy R，Pietschmann E，et al.Cks1 is a critical regulator of hematopoietic stem cell quiescence and cycling，operating upstream of Cdk inhibitors[J].Oncogene，2015,34(33):4347-4357.

[17]叶劲军,费春明，周国仁,等.食管癌组织中Skp2和p27的表达及临床意义[J].临床肿瘤学杂志，2015，20(7):615-618.

[18]Wang X C，Tian L L，Tian J，et al.Over expression of Skp2 promotes the radiation resistance of esophageal squamous cell carcinoma[J].Radiat Res，2012,177(1):52-58.

[19]陶雪梅，张国梁，鲍文漪.S期激酶相关蛋白和p27kip1在贲门腺癌中的表及其临床意义[J].中华消化内镜杂志,2013，30(4):223-226.

[20]张肖肖，辛彦.Ezrin蛋白与肿瘤转移关系的研究进展[J].中国肿瘤临床，2007，34(23)：1377-1380.

[21]李宇，李正民，郝玢，等.Ezrin和EZH2与肿瘤关系的研究进展[J].中国医药导报，2015，12(2)：160-163.

[22]Yu H，Zhang Y，Ye L，et al.The FERM family proteins in cancer invasion and metastasis[J].Front Biosci，2011，16：1536-1550.

[23]Zhou B，Leng J，Hu M，et al.Ezrin is a key molecule in the metastasis of MOLT4 cells induced by CCL25/CCR9[J].Leuk Res，2010，34(6)：769-776.

[24]Zhai J W,Yang X G,Yang F S,et al.Expression and clinical significance of Ezrin and E-cadherin in esophageal squamous cell carcinoma[J].Chin J Cancer，2010，29(3):317-320.

[25]Xie J J,Xu L Y,Wu Z Y,et al.Prognostic implication of ezrin expression in esophageal squamous cell carcinoma[J].Surg Oncol,2011,104(5):538-543.

[26]Wilusz J E,JnBaptiste C K,Lu L Y,et al.A triple helix stabilizes the 3′ ends of long non-coding RNAs that lack poly(A)tails[J].Genes Dev.2012，26(21):2392-2407.

[27]Shi X,Sun M,Liu H，et al.Long non-coding RNAs:A new frontier in the study of human diseases[J].Cancer Lett,2013,339:159-166.

[28]Cai B,Song X Q,Cai JP,et al.HOTAIR:A cancer-related long non-coding RNA[J].Neoplasma,2014，61(4):379-391.

[29]Lv X B，Lian G Y，Wang H R，et al.Long non-coding RNAHOTAIR is a prognostic marker for esophageal squamous cell carcinoma progression and survival[J/OL].PLoS ONE,2013,8(5):e63516.

[30]张丹,侯小丽,吴博,等.长链非编码RNA在食管癌中的研究进展[J].世界华人消化杂志,2015,23(17):2744-2753.

[31]Qi P,Xu M D,Ni S J,et al.Low expression of LOC285194 is associated with poor prognosis in colorectal cancer[J].Transl Med,2013,11:122.DOI:10.1186/1479-5876-11-122.

[32]Tong YS ,Zhou X L,Wang X W,et al.Association of decreased expression of long non-coding RNA LOC285194 with chemoradiotherapy resistance and poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma[J].Transl Med，2014，12:233.DOI:10.1186/s12967-014-0233-y.

[33]Zhang H，Luo H，Hu Z，et al.Targeting WISP1 to sensitize esophageal squamous cell carcinoma to irradiation[J].Oncotarget,2015，6(8):6218-6234.

[34]Hong L，Han Y，Li S，et al.The malignant phenotype-associated microRNA in gastroenteric，hepatobiliary and pancreatic carcinomas[J].Expert Opin Biol Ther，2010，10(12):1693-1701.

[35]Aguda B D.Modeling microRNA-transcription factor networks in cancer[J].Adv Exp Med Biol，2013，774:149-167.

[36]Hong L，Han Y，Zhou Y，et al.Angiogenesis-related microRNAs in colon cancer[J].Expert Opin Biol Ther，2013，13(1):77-84.

[37]Hong L，Han Y，Zhang Y，et al.MicroRNA-21:A therapeutic target for reversing drug resistance in cancer[J].Expert Opin Ther Targets，2013，17(9):1073-1080.

[38]Winther M，Alsner J，Tramm T，et al.Evaluation of miR-21 and miR-375 as prognostic bio-markers in esophageal cancer[J].Acta Oncol，2015，54(9):1582-1591.

[39]Komatsu S，Ichikawa D，Takeshita H，et al.Prognostic impact of circulating miR-21 and miR-375 in plasma of patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Expert Opin Biol Ther，2012，12 Suppl 1:S53-S59.

[40]Li B X，Yu Q，Shi Z L，et al.Circulating microRNAs in esophageal squamous cell carcinoma:Association with locoregional staging and survival[J].Int J Clin Exp Med，2015，8(5):7241-7250.

[41]Li X Y，Li H，Bu J，et al.Prognostic role of microRNA-200c-141 cluster in various human solid malignant neoplasms[J].Dis Markers，2015，2015:935626.

[42]Hamano R，Miyata H，Yamasaki M，et al.Over expression of miR-200c induces chemo-resistance in esophageal cancers mediated through activation of the Akt signaling pathway[J].Clin Cancer Res，2011，17(9):3029-3038.

[43]Tanaka K，Miyata H，Yamasaki M，et al.Circulating miR-200c levels significantly predict response to chemotherapy and prognosis of patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer[J].Ann Surg Oncol，2013，20(3):S607-S615.

[责任编辑：李蓟龙 英文编辑：刘彦哲]

Research Progresses of Molecular Markers Related to Prognosis of Esophageal Cancer

CHEN Xiao-yi1,SUN Wei1,LI Rou1,LIU Bo2,Lü Yang3
(1.Teaching and Research Section of Histology and Embryology,Hebei North University,Zhangjiakou,Hebei 075000,China;2.Department of Pathology,The First Affiliated Hospital of Hebei North University,Zhangjiakou,Hebei 075000,China)

Esophageal cancer is a common malignant tumor with poor prognosis.With the development of molecular biology,it has been found that a variety of tumor markers are associated with esophageal cancer occurrence,development and prognosis.In this paper,the research progresses of prognostic tumor markers of esophageal cancer were reviewed,and the molecular biological characteristics associated with esophageal cancer were discussed.

esophageal cancer;tumor marker;polycomb gene;S phase kinase-associated protein 2;ezrin;long chain noncoding RNA;microRNA

河北省科技厅计划项目(NO.15277707D)；河北省卫生厅科学技术指导项目(NO.ZD20140220)；河北北方学院校级青年基金项目(NO.Q2014027)

陈晓依(1995-)，女，河北饶阳人，河北北方学院2014级临床本科生。

吕洋(1979-)，女，河北张家口人，副教授，硕士，主要从事干细胞分化和消化道肿瘤的病理学研究。

R 735.1

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.04.019

来稿日期：2016-05-03