呼出气一氧化氮在非哮喘肺部疾病应用进展

孙明文，何凤珍，岳红梅

(1.兰州大学第一医院 呼吸科，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第二医院 呼吸科，甘肃 兰州 730000)

·综述·

呼出气一氧化氮在非哮喘肺部疾病应用进展

孙明文1，何凤珍2，岳红梅1

(1.兰州大学第一医院 呼吸科，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第二医院 呼吸科，甘肃 兰州 730000)

呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)被认为是辅助T淋巴细胞亚群(Th2)细胞驱动的气道炎症生物标志物，目前主要用于几种哮喘表型的管理，预测气道炎症患者类固醇激素反应性等，具有定量、非侵入、可重复等优点。然而，多种非疾病相关因素(吸烟、肥胖、空气污染等)会影响FeNO水平，其他感染性、过敏性、免疫性疾病同样伴有FeNO变化。2017版GINA指南不推荐FeNO作为哮喘的诊断及指导激素方案调整的可靠指标。与此同时，FeNO在非哮喘肺部疾病领域中的应用引起了研究者极大的兴趣，本文通过几个临床研究的概述，总结FeNO测量在几个非哮喘肺部疾病中的应用现状及研究进展。

呼出气一氧化氮；鼻炎；肺动脉高压；肺疾病；肺移植；肺囊性纤维化

一氧化氮(nitric oxide，NO)作为气体分子在呼出气中被检测已有20余年，作为嗜酸粒细胞性气道炎症标志物，最先用于哮喘患者的管理。在大量临床研究基础之上，美国胸科学会/欧洲呼吸病学会(ATS/ERS)于2005年、2011年联合公布呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)检测标准指南[1-2]，并肯定了其作为气道炎症标志物的价值。2006版全球哮喘倡议(GINA)推荐FeNO作为哮喘管理新手段。然而，这项检测技术自问世以来争议一直不断，2017版GINA指南再次就其哮喘诊断、指导激素应用价值提出质疑[3]。同时，近年来许多研究发现非哮喘肺部疾病同样伴有FeNO水平的变化。本文通过综述几项最新研究进展，揭示其在非哮喘肺部疾病应用现状，探讨不同疾病状态下FeNO水平的变化及如何将其更合理地应用到新的疾病领域中。

1 过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)和FeNO

AR和哮喘被认为是“同一气道，同一疾病”。越来越多的研究表明AR与哮喘有着紧密联系。Kalpaklioglu等[4]的研究中95例单纯AR患者FeNO中位数30.3 ppb(1 ppb=1×10-9mol/L)，27例AR合并哮喘者为38.8 ppb，均高于对照组(19.4 ppb)。Ciprandi等[5]随访的82例高FeNO(>50 ppb)AR患者中有22例在2年内发展为哮喘。AR是哮喘发生独立危险因素，高FeNO水平往往预示AR高风险向哮喘转化。日本学者将59例未经治疗AR患者依严重程度分类，分别测量FeNO与鼻NO，结果显示AR患者鼻NO水平明显升高，在中-重度AR患者更为突出，在ROC曲线对比分析中鼻NO表现出比FeNO显著的优越性：以38.5 ppb为截止点诊断AR的灵敏度为71%，特异度为86%[6]。AR患者升高的鼻NO水平可能与下鼻甲上皮内iNOS表达增强有关。鼻NO测量有可能用作AR局部过敏性炎症的有效标志物，但目前仍缺少大样本临床研究评估其有效性，且受限于无标准化鼻NO检测程序及共识。

2 肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)和FeNO

血管舒张因子NO的生物利用度降低、信号通路受损在PAH发病机制中起重要作用[7]。PAH，特别是特发性肺动脉高压(IPAH)患者多伴有FeNO水平的降低。Girgis等[8]利用多导呼气流分析10例初诊IPAH患者和12例健康者FeNO，并测定24小时尿NO代谢物浓度，结果显示在低呼气流速(18 ml/s)下IPAH患者FeNO显著低于对照组，尿NO代谢产物也相应减少。同时，内皮素受体拮抗剂波生坦治疗可逆转这些异常，表明内皮素可能具有抑制内源性NO活性的作用。Malinovschi等[9]发现在20～200 ml/s呼气流速下，PAH患者气道NO浓度降低，表明气道一氧化氮合酶(nitro oxide synthose，NOS)合成NO减少，而肺泡NO浓度明显升高，可能与肺泡内气体弥散功能障碍有关。PAH患者可能同样伴有内源性NOS抑制剂—不对称二甲基精氨酸(ADMA)水平的升高与底物L-精氨酸的缺乏[10]。针对NO-cGMP信号通路的靶向药物已经应用到临床，连续检测FeNO可评估PAH治疗效果，判断疾病预后。近来，有研究报道了PAH患者中血浆与唾液亚硝酸盐含量高于正常水平，作为NO代谢产物的亚硝酸盐被认为是NO的血管内储存形式，在缺氧条件下可重新转化为NO，弥补内源性NO的不足[11]。亚硝酸盐治疗PAH的有效性及安全性已在动物模型和早期临床试验中得到证实，有望成为治疗PAH的新方法。

3 间质性肺疾病(ILD)和FeNO

约80%的硬皮病(systemic sclerosis，SSc)患者在疾病进程中伴有不同形式的肺损伤，其中以ILD和肺动脉高压(PAH)最常见[12]。反复发生的肺泡炎继发的异常修复是ILD发病的重要机制，已经证实肺泡一氧化氮浓度(CalvNO)可用作SSc肺泡炎替代生物标志物：SSc患者CalvNO水平高于正常，合并ILD者明显高于无肺部受累者[13]。CalvNO水平的变化先于SSc-ILD的放射学改变发生[14]。CalvNO水平同样与SSc患者血清诱导成纤维细胞增生、分化能力有关，CalvNO>4.3 ppb患者发生ILD风险增加，CalvNO<3.8 ppb可基本排除ILD可能[15]。Tiev等[16]对105例SSc患者随访3年发现CalvNO预测SSc患者疾病恶化与死亡风险的价值远大于FeNO，以8.5 ppb为截止点具有较高的特异度(90%)。CalvNO>8.5 ppb患者同样表现出对环磷酰胺更好的治疗反应[17]。SSc-ILD患者肺部发生形态学异常或容积受损前已经存在肺泡炎性改变，CalvNO可无创量化肺泡炎症程度，评估肺纤维化发生风险，以便采取早期干预手段。

4 肺移植和FeNO

慢性排斥反应引起的闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)是影响肺移植(LTX)患者长期生存的主要因素。早期研究发现BOS患者具有比临床稳定期肺移植患者及健康不吸烟者更高FeNO水平，但多是单次测量的横断面研究，随后两个纵向研究评估了BOS进程中FeNO的变化。Brugière等[18]对50例肺移植患者随访14月，发现较高的FeNO水平往往预示肺功能下降、疾病恶化、死亡等不良临床事件的发生，以FeNO=15 ppb诊断 BOS具有较好的特异度(91%)和阴性预测值(93%)，而阳性预测值并不理想。另一项研究中， Neurohr等[19]对166例肺移植患者连续随访3个月，发现以FeNO>20 ppb预测BOS发生的阳性预测值和阴性预测值分别为69.0%和96.9%。肺移植术后连续FeNO测量可预测BOS发生风险。

5 肺囊性纤维化和FeNO

肺囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)中CFTR基因异常表达常导致气道黏液异常积聚，继发铜绿假单胞菌为主的肺部感染，最终导致呼吸衰竭[20]。尽管存在慢性肺部炎症，但CF患者FeNO不增反降，其机制尚未完全清楚，NOS表达受损、活性降低可能是主要原因，此外，尚存在底物L-精氨酸的缺乏与不对称二甲基精氨酸(ADMA)水平的增加[21]。铜绿假单胞菌、曲霉菌的脱氮作用可增加NO消耗[22]。气道内积聚的黏液同样阻滞NO扩散，增加滞留，这点可被黏液中升高的NO代谢产物浓度所证实[23]。针对F508del、G551D型CFTR突变的靶向药物----Ivacaftor已在2015年由FDA批准上市，经Ivacaftor治疗后CF患者FeNO升高[24-25]，提示CFTR功能障碍与NO缺乏可能存在某种内在联系。Kotha等[24]的研究发现Ivacaftor治疗期间FeNO升高与肺功能改善及汗液氯化物含量降低相关，认为FeNO可作为气道CFTR功能恢复的有效生物标志物。Grasemann等[25]提出不同意见，在15例接受Ivacaftor治疗的患者，平均FeNO水平从(8.5±5.0) ppb增加到(16.2±15.5) ppb，肺功能也明显改善，然而FeNO与肺功能、汗液氯化物浓度变化之间并无线性关系。因此，还需进一步的研究明确FeNO是否可用于Ivacaftor治疗效果及CFTR功能恢复的评估。

6 哮喘-慢阻肺重叠(ACO)和FeNO

ACO是2017 GINA指南[3]推荐的术语，取代哮喘慢阻肺重叠综合征(ACOS)用于描述具有哮喘和慢阻肺共同疾病特征的患者。ACO并非一种单一的疾病，是指“哮喘”和“慢阻肺”， 可能是不同发病机制引起多种疾病表型的集合体。目前，ACO尚无明确定义和诊断标准，尽管有联合指南推荐的五步诊断法，ACO患者的识别主要依赖病史、临床特征及医师对评估问卷的解读，缺少客观评价指标。最近，Tamada等[26]试图通过FeNO测量来评估慢阻肺患者中ACO患病率：在331例慢阻肺患者中，FeNO>25 ppb者占36.9%，FeNO>50 ppb者占5.1%，以FeNO=35 ppb为临界值评估ACO患病率为16.3%。Alcázar-Navarretea 等[27]根据2011版GOLD指南推荐的A-D风险分级方法和西班牙慢阻肺指南(GesEPOC)提出的慢阻肺临床分型策略将入组的103例慢阻肺患者进行分类，发现ACO组FeNO明显高于其他亚组。FeNO在区分ACO和慢阻肺各种表型时具有比支气管舒张试验更高的诊断准确率，最佳临界值为19 ppb(敏感度68%，特异度75%)。

尽管争议诸多，FeNO检测的临床应用同样存在许多机遇。单使用一种生物标志物通常很难得出疾病的准确诊断和最佳治疗方案，FeNO联合其他检查手段可提高疾病诊断准确率，方便医师制定更利于患者的临床决策。然而，不论是在哮喘还是非哮喘肺部疾病，FeNO的临床应用价值还有待更多的研究与探索。

[1] ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurements of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171(8)：912-930.

[2] Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels(FENO) for clinical applications[J].Respir Crit Care Med， 2011，184(5):602-615.

[3] GINA. Global strategy for Asthma Management and Prevention，Updated 2017[EB/OL]. http://ginasthma.org/gina-reports， 2017-05-01.

[4] Kalpaklioglu AF，Kalkan IK.Comparison of orally exhaled nitric oxide in allergic versus nonallergic rhinitis[J]. Am J Rhinol Allergy，2012，26(2):50-54.

[5] Ciprandi G，Gallo F，Ricciardolo FL，et al.Fractional exhaled nitric oxide: a potential biomarker in allergic rhinitis [J].Int Arch Allergy Immunol，2017，172(2):99-105.

[6] Takeno S，Okabayashi Y，Kohno T，et al. The role of nasal fractional exhaled nitric oxide as an objective parameter independent of nasal airflow resistance in the diagnosis of allergic rhinitis[J].Auris Nasus Larynx，2017，44(4)：435-441.

[7] Kao CC，Wedes SH，Hsu JW，et al. Arginine metabolic endotypes in pulmonary arterial hypertension[J].Pulm Circ，2015，5(1): 124-134.

[8] Girgis RE，Champion HC，Diette GB，et al.Decreased exhaled nitric oxide in pulmonary arterial hypertension: response to bosentan therapy[J].Respir Crit Care Med，2005，172(3):352-357.

[9] Malinovschi A，Henrohn D，Eriksson A，et al. Increased plasma and salivary nitrite and decreased bronchial contribution to exhaled NO in pulmonary arterial hypertension[J].Eur J Clin Invest，2011，41(8):889-897.

[10] Demoncheaux EA，Higenbottam TW，Kiely DG，et al.Decreased whole body endogenous nitric oxide production in patients with primary pulmonary hypertension[J].Vasc Res， 2005，42(2):133-136.

[11] Bueno M，Wang J，Mora AL，et al.Nitrite signaling in pulmonary hypertension: mechanisms of bioactivation， signaling， and therapeutics[J].Antioxid Redox Signal，2013，18(14):1797-1809.

[12] Sticherling M.Systemic sclerosis-dermatological aspects. Part 1: pathogenesis， pidemiology，clinical findings[J]Dtsch Dermatol Ges，2012，10(10):705-718.

[13] Tiev KP，Hua-Huy T，Rivière S，et al，et al.High alveolar concentration of nitricoxide is associated with alveolitis in scleroderma[J]，Nitric Oxide，2013(28):65-70.

[14] Wuttge DM，Bozovic G. Increased alveolar nitric oxide in early systemic sclerosis[J].Clin Exp Rheumatol，2010，28(5 Suppl 62):S5-9.

[15] Hua-Huy T，Tiev KP，Chéreau C，et al. Increased alveolar concentration of nitric oxide is related to serum-induced lung fibroblast proliferation in patients with systemic sclerosis[J].J Rheumatol，2010，37 (8) :1680-1687.

[16] Tiev KP，Hua-Huy T，Kettaneh A，et al. Alveolar concentration of nitric oxide predicts pulmonary function deterioration in scleroderma[J].Thorax，2012，67(2)：157-163.

[17] Tiev KP，Rivière S，Hua-Huy T，et al. Exhaled NO predicts cyclophosphamide response in cleroderma-related lung disease[J].Nitric Oxide，2014，40:17-21.

[18] Brugière O， Thabut G， Mal H，et al. Exhaled NO may predict the decline in lung function in bronchiolitis obliterans syndrome[J]. Eur Respir J，2005，25(5): 813-819.

[19] Neurohr C，Huppmann P，Leuschner S，et al. Usefulness of exhaled nitric oxide to guide risk stratification for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation[J].Am J Transplant，2011，11(1):129-137.

[20] Grasemann H，Gonska T，Avolio J，et al.Effect of ivacaftor therapy on exhaled nitric oxide in patients with cystic fibrosis[J].J Cyst Fibros，2015，14(6):727-732.

[21] Grasemann H，Al-Saleh S，Scott JA，et al. Asymmetric dimethylarginine contributes to airway nitric oxide deficiency in patients with cystic fibrosis[J].Respir Crit Care Med， 2011， 183(10):1363-1368.

[22] Gaston B，Ratjen F，Vaughan JW，et al. Nitrogen redox balance in the cystic fibrosis airway: effects of antipseudomonal therapy[J]. Respir Crit Care Med，2002，165(3):387-390.

[23] H rasemanna，Ioannidis I， Tomkiewicz RP，et al. Nitric oxide metabolites in cystic fibrosis lung disease[J]. Arch Dis Child，1998，78(1)：49-53.

[24] Kotha K，Szczesniak RD，Naren AP，et al. Concentration of fractional excretion of nitric oxide (FENO): a potential airway biomarker of restored CFTR function[J].J Cyst Fibros， 2015，14(6)：733-740.

[25] Grasemann H， Gonska T，Avolio J，et al. Effect of ivacaftor therapy on exhaled nitric oxide in patients with cystic fibrosis[J].Cyst Fibros，2015，11(6)：727-732.

[26] Tamada T，Sugiura H，Takahashi T，et al. Biomarker-based detection of asthma-COPD overlap syndrome in COPD populations[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2015，9(10)：2169-2176.

岳红梅，Email：yuehongmei18@sina.com

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A

1004-583X(2017)09-0816-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.021

2017-05-15 编辑:武峪峰