癌症恶病质的研究进展

荣秀梅，王 甦

（北京市中关村医院肿瘤科，北京 100190）

伴随恶性肿瘤诊疗的日新月异，癌症恶病质的防治也成为恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分[1]，国内外医学领域对于癌症恶病质的研究愈来愈重视[2]。癌症恶病质定义为进行性骨骼肌量减少，伴或不伴脂肪量减少，常规营养治疗无法完全逆转，伴多器官功能障碍的综合症，病理生理特点为高代谢导致的负氮及负能量平衡[3]。

癌症恶病质的发生常因术后脏器解剖位置改变、放化疗毒性反应、疾病及治疗的精神压力等导致进食困难，中晚期疼痛干扰、脏器功能紊乱也是重要原因，研究发现50%～80%的患者最终会发展为恶病质[4]。癌症恶病质患者对放疗化疗的疗效差[5]，且患者生活质量受到严重影响，生存期大大缩短。

1 诊断标准

癌症恶病质的诊断标准尚未完全统一，多以去脂质量指数下降程度结合实验室指标及症状特点等进行诊断及分期，近年来推荐影像学监测，一般取第4、5腰椎或下肢中部横断面肌肉容积变化[6-7]。目前应用较多标准有两种。

1.1 2008年华盛顿诊断标准

符合一项主要条件：12个月内体重下降≥5%，或患潜在疾病（体质指数＜20 kg/m2，体重下降＞5%）。并符合三项次要条件：1.肌力降低，2.疲劳，3.厌食，4.去脂质量指数降低，5.生化异常：C-反应蛋白＞5 mg/L或IL-6＞4 pg/mL；血白蛋白＜3.2 g/L；血红蛋白＜12 g/L[8-9]。

1.2 2010年欧洲癌症治疗指南标准

共分3期：恶病质前期，6个月体重下降≤5%，伴厌食、代谢异常。恶病质期：6个月体重下降＞5%；BMI＜20及体重下降＞2%；肌肉减少及体重下降＞2%，常伴摄食减少及系统性炎症。恶病质难治期：分解代谢持续增强，营养治疗无效，抗癌无效，WHO体能评分为3或4，生存时间小于3个月[3]。此标准强调肿瘤恶病质为系统性炎症反应表现，目前引用最广。

2 发生机制

目前认为癌症恶病质发生机制包括系统性炎症反应、神经内分泌异常、营养物质代谢紊乱等，且诸多因素互相影响。

2.1 系统性炎症反应

炎性细胞因子作用于脑细胞释放特殊物质影响进食，在肿瘤恶病质发生发展中起关键作用，系统性炎症被认为是肿瘤恶病质的标志。研究显示癌症恶病质患者体内炎性细胞因子分泌增多，如IL-1、IL-6、TNF-a、IFN-r分泌增多导致骨骼肌耗损，加重恶病质[10]，PGE2能够直接抑制食欲的炎性因子[2,5,10]，TNF-a亦会存进营养物质分解[11]，肿瘤细胞分泌巨噬细胞抑制因子-1会加重厌食[12]。肿瘤进展中产生急性期反应蛋白如C-反应蛋白和纤维蛋白原，加速能量分解[8]。

2.2 神经内分泌紊乱

主要机制包括：（1）神经传导包括摄食信号神经肽Y与厌食信号如阿片-促黑素细胞皮质素原相互制约调节摄食，前者引发副交感神经兴奋，减少能量耗损，后者刺激交感神经，增加能量耗损，肿瘤细胞分泌的细胞因子破坏摄食平衡，可引起饱感及厌食[13]；（2）瘦素和脂联素是由脂肪组织分泌，瘦素可抑制摄食，加速蛋白质降解，增加能量消耗，脂联素具有胰岛素超敏化激素作用，促进骨骼肌细胞脂肪酸氧化及糖吸收，研究发现消化道肿瘤恶病质患者二者明显减低[14]；（3）脑肠肽（ghrelin）是生长激素受体的配体，能刺激生长激素分泌，通过饮食和脂肪分解调节能量平衡，研究显示还可抑制系统炎症反应[15-16]，激活抗萎缩因子，减少骨骼肌耗损[17]，癌症恶病质患者多存在ghrelin抵抗，故出现厌食、体重下降等。其他如胰岛素、生长激素抵抗，血皮质醇水平升高等影响能量正常代谢[18]。

2.3 营养物质代谢紊乱

包括三大营养物质代谢紊乱:（1）糖代谢：肿瘤细胞所需的能量，除线粒体有氧代谢外，主要为糖酵解提供，产生大量乳酸，刺激糖异生增强，再次消耗宿主大量能量。同时癌细胞缺氧状态下可促进缺氧诱导分子表达，促进肿瘤细胞增殖，逃避细胞凋亡程序[13,18]；（2）蛋白质代谢：肿瘤组织能分泌促蛋白分解因子，导致骨骼肌蛋白合成减少及分解增多，分解产物增多，进一步在肝脏合成肿瘤相关蛋白、急性期反应蛋白，骨骼肌合成进一步减少[1]，且入量不足及恶性消耗导致低蛋白血症、内脏蛋白丢失，加重脏器功能衰退；（3）脂肪代谢：表现为脂肪合成减少，动员增加。荷瘤状态下，脂肪酸是宿主和肿瘤的共同能源物质，恶性肿瘤进展导致脂肪加速分解为脂肪酸。肿瘤组织还产生脂肪动员因子，增加脂肪细胞对脂解激素的敏感性，加强脂肪动员。同时肿瘤患者脂蛋白酶活性降低，脂肪合成减少[19]。

3 治疗进展

3.1 药物治疗

包括（1）改善食欲：糖皮质激素和醋酸甲羟孕酮对于晚期恶性肿瘤增加食欲疗效确切[20]。孕激素如甲羟孕酮和甲地孕酮，可以增进食欲，不良反应少见，临床报道有轻度水肿、血糖波动，偶见阴道出血[21]；糖皮质激素能够缓解患者食欲不振、恶心呕吐、疲倦乏力等症状，长期应用副作用表现为感染、消化道溃疡、血压血糖波动等，但中、短期应用中、小剂量糖皮质激素相对安全[22]。（2）抗炎性反应：选择性COX-2抑制剂，可改善乏力、疼痛不适，同时阻断PGE2对于食欲的抑制。常见药物塞来昔布；抑制血管生成药如沙利度胺和来那度胺，可降低TNF-a及IL-6，调节机体代谢[23-24]；ω-3不饱和脂肪酸可抑制炎性细胞因子，减少COX-2表达，抑制骨骼肌分解，提高血清蛋白，同时增强免疫功能[19]；抗肿瘤坏死因子-α药物：动物实验显示依那西普和英夫利昔单抗能改善厌食和恶病质[9]。（3）靶向药物： 阿拉莫林（Anamorelin）是ghrelin受体激动剂，通过刺激生长激素分泌，能增加进食及体重[25-26]，研究提示阿拉莫林能有效改善患者食欲，增加体重[27]；IL-6单克隆抗体ALD518，以TNF-α和IL-6为靶点的抗酸肽类免疫调节剂OHR/AVR118，可以改善乏力，抑郁等。（4）药物姑息化疗：小剂量姑息化疗联合抗氧化剂、抗COX-2、孕激素、营养支持可以改善恶病质症状[9]。（5）其他药物个案报道：β-肾上腺素能受体阻滞剂可以减少癌症患者的静息能量消耗[9]。罗红霉素能改善代谢紊乱及组织消耗[28]；罗格列酮减少体力耗损[29]。

3.2 营养支持

营养支持治疗不能完全改善癌症恶病质状态，但能延缓恶病质进展[30]。营养支持可提高患者对治疗的敏感性和耐受力[1]。肿瘤恶病质为慢性炎症状态，需加强免疫调节，如不饱和脂肪酸，谷氨酰胺，精氨酸，核苷酸等可以抑制花生四烯酸生成前列腺素E2的产物[30-31]，促进癌症恶病质患者骨骼肌合成[32]。对于临终患者不主张高能量营养，过度营养会加重代谢负担[3,20,33]。

3.3 精神心理治疗

肿瘤患者对于疾病预后过于悲观，对于诊治的痛苦难以承受，多伴有焦虑抑郁，所以肿瘤患者的心理疏导很关键[9]。症状严重的患者需要药物干预，研究发现抗抑郁药物奥氮平、米氮平可阻断中枢的5-HT2和5-HT3，能改善患者情绪，增加食欲及维持体重[34]。动物实验提示坦度螺酮（5-HT1A受体激动剂）能改善肝癌恶病质状态[35]。

3.4 中医治疗

中医认为，癌症恶液质辨病为虚劳，病机为虚，痰，瘀，由于脾肾亏虚，气血津液运化失常导致痰瘀等增多，治则为健脾益肾，化痰祛瘀[36]，文献报道针灸也可以提高食欲减慢体重丢失[37]。

3.5 适度锻炼

研究显示有氧运动增加蛋白合成及酶表达，抑制肌肉萎缩[38]，在可耐受范围内抵抗力和耐力的慢性锻炼，可以癌症恶病质患者可以获益[39-40]。

综上所述，癌症恶病质发病机制非常复杂，目前研究仍处于探索阶段，尚未形成完整的体系。癌症恶病质的治疗已有初步探讨，但缺乏大样本、多中心临床试验研究支持，仍需要进一步完善。恶病质的早诊早治尤为关键，早期发现恶病质前期状态，防止恶病质的发生发展，才能有效提高患者生活质量，延长生存期。癌症恶病质是多种表现的临床综合症，需考虑多学科综合治疗，不能局限于药物治疗和营养支持治疗，在以后的临床研究和治疗中进行探讨。

[1] 吴国豪.癌症恶病质发生机制及防治对策[J].中国实用外科杂志,2015,35(1):36-39.

[2] 王中霞,欧阳兵,季旭明.癌症恶病质发病机制的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2011,18(18):1494-1496.

[3] 骆衍新.欧洲癌症恶病质临床治疗指南解读[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2014,1(1):33-35.

[4] 温宏升,阎 飞,秦贤举.癌症恶病质发病机制与治疗研究进展[J].医学综述,2016,(22)4:722-726.

[5] Tomoyoshi A,Krista PT,Ali R,et al.Cancer cachexia,mechanism and treatment[J].World J Gastrointest Oncol,2015,7(4):17-29.

[6] Marir FP,Zaver MB.Cancer cachexia,recent advances,and future directions[J].The Cancer Journal,2015,21(2):117-121.

[7] Marion EC,Kim D,Michael JT.Cancer cachexia update in head and neck cancer:definitions and diagnostic features[J].HEAD NECK-DO11.1002/HED,2015,April:594-604.

[8] Patrizia M,Michael M,Carmla A.Cancer cachexia syndro me:pathogenesis,diagnosis,and new therapeutic option[J].Nutrion and Cancer,2015,67(1):12-26.

[9] 郑志斌,周业江.癌症恶病质的临床研究进及意义[J].医学综述,2014,20(22):4085-4087.

[10] Onesti JK,Guttridge DC.Inflammation based regulation of cancer cachexia[J].Biomed Res Int,vol.2014.

[11] 罗 杰.TNF-a在肿瘤患者营养不良中的作用[J].现代医药卫生,2013,29(5):729-731.

[12] 阳 昕,王志东.巨噬细胞抑制因子-1与癌症相关恶病质[J].肿瘤防治研究,2014,40:308-311.

[13] 王 琳.癌症恶病质发生发展机制研究进展[J].肿瘤学杂志,2011,17(5):404-408.

[14] 王德强,柴虎林.消化道恶性肿瘤恶病质患者血清中瘦素及脂联素表达的研究[J].包头医学院院报,2012,5(20):48-49.

[15] 李 斌,杨全军,郭 澄.癌症恶液质的诊断及药物治疗进展[J].中国肿瘤,2013,22(12):1006-1011.

[16] Tsubouchi H,Yanagi S,Miura A,et al.Ghrelin relieves cancer cachexia associated with the development of lung adenocarcinoma in mice[J].Eur J Pharmacol,2014,11(743):1-10.

[17] Molfino A,Formiconi A,Rossi FF,et al.Ghrelin:from discovery to cancer cachexia therapy[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2014,17(5):471-476.

[18] 吴国豪.癌症恶病质的发生机制及治疗对策[J].外科理论与实践,2008,13(5):408-411.

[19] 王 琳.癌症恶病质药物治疗进展[J].肿瘤学杂志,2014,2(8):649-683.

[20] 肿瘤营养治疗专家委员会.恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识CSCO[J].临床肿瘤学杂,2012,17(1):59-73.

[21] 周 丽,李 玲.甲地孕酮改善晚期肿瘤患者生活质量临床观察[J].肿瘤基础与临床,2014,27(4):355-356.

[22] 唐会清.糖皮质激素在肿瘤内科临床应用的疗效和安全性[J].中外医学研究,2012,10(16):39-40.

[23] 熊 莉,张灿娟,张晓娟.沙利度胺治疗癌症恶病质的实验研究[J].药学与临床研究,2007,15(5):357-360.

[24] 郑亚兵,马胜林,周卫民.沙利度胺抗lewis肺癌小鼠癌性恶病质的实验室研究[J].北京医学,2010,32(7):559-561.

[25] Pietra C,Takeda Y,Tazawa ON,et al.Anamorelin HCl(ONO-7643),a novel ghrelin receptor agonist,for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome:preclinical profile[J].Northrup R.J Cachexia Sarcopenia Muscle,2014,Dec:5(4):329-337.

[26] Garcia JM,Boccia RV,Graham CD,et al.Anamorelin for patients with cancer cachexia:an integrated analysis of two phase2,randomised,placebo-controlled,double-blind trials[J].Lancet Oncol,2015,Jan:16(1):108-116.

[27] Zhang H,Garcia JM.Anamorelin hydrochloride for the treatment of cancer-anorexia-cachexia in NSCLC[J].Expert Opin Pharmacother,2015,Jun:16 (8):1245-1253.

[28] 陈思增,赵理想.罗红霉素治疗癌症恶病质的实验研究[J].肿瘤防治研究,2010,37(9):1033-1035.

[29] Trobec K,Palus S,Tschirner A,et al.Rosiglitazone reduces body wasting and improves survival in a rat model of cancer cachexia[J].Nutrition,2014,Sep:30(9):1069-1075.

[30] 赵自然,康维明,于建春.消化道肿瘤患者营养支持治疗[J].临床药物治疗杂志,2013,11(4):9-13.

[31] Lessio M,Alessandra F,Filippo R.Cancer cachexia:foward integrated therapeutic interventions[J].Expert Opin.Biol.Ther,2014,14(10):1379-1381.

[32] De Campos-Ferraz PL,Andrade I,das Neves W,et al.An overview of amines as nutritional supplements to counteract cancer cachexia[J].

[33] Journal of Cachexia,Sarcopenia,Muscle,2014,Jun,5(2):105-110.

[34] Orrevall Y.Nutritional support at the end of life[J].Nutrition,2015,31(4):615-628.

[35] 赵 瑾,李兴德,何文志.奥氮平联合醋酸甲地孕酮治疗晚期癌症性厌食症疗效观察[J].现代肿瘤医学,2015,23(10):1443-1446.

[36] Elkina Y,Palus S,Tschirner A,et al.Tandospirone reduces wasting and improves cardiac function in experimental cancer cachexia[J].Int J Cardiol,2013,170 (2):160-166.

[37] 黄振步,朱雅娴,陈光群.二仙六君治疗癌症恶液质35例临床分析[J].江苏中医药,2011,43(5):37-38.

[38] Yoon SL,Grundmann O,Williams JJ,et al.Novel intervention with acupuncture for anorexia and cachexiain patients with gastrointestinal tract cancers:a feasibility study[J].Oncol Nurs Forum,2015,42 (2):E102-9.

[39] Alves CR,da Cunha TF,da Paix?o NA,et al.Aerobic exercise training as therapy for cardiac and cancer cachexia[J].Life Sci,2015,Mar:1259-14.

[40] Lira FS,Neto JC,Seelaender M.Exercise training as treatment in cancer cachexia[J].Appl Physiol Nutr Metab,2014,Jun:39 (6):679-86.