IL-27的生物学特征及其在常见呼吸系统疾病的作用

余为龙，轩伟霞，张晓菊*

（1.新乡医学院，河南 新乡 453000；2.河南省人民医院（郑州大学人民医院）呼吸内科，河南 郑州 450003）

IL-27的生物学特征及其在常见呼吸系统疾病的作用

余为龙1，轩伟霞1，张晓菊2*

（1.新乡医学院，河南 新乡 453000；2.河南省人民医院（郑州大学人民医院）呼吸内科，河南 郑州 450003）

白细胞介素-27（IL-27）是属于IL-12家族的异二聚体的多功能细胞因子；主要由活化的抗原提呈细胞产生。IL-27受体是由两个信号分子IL27rɑ和gp130组成的，表达于多种免疫细胞和非免疫细胞表面。IL-27与受体结合后，通过JAK-STAT信号转导来调节原始T细胞分化，在维持机体免疫系统的自身稳定、抗感染及抗肿瘤等方面发挥着重要的作用。IL-27对炎症免疫的双向调节作用使其成为自身免疫性疾病、肿瘤及感染性疾病等的研究中的热点。为此，对IL-27的生物学特征及其在常见呼吸系统疾病中的作用进行总结。

IL-27；IL-27R；生物学特征；呼吸系统疾病

1 IL-27及IL-27受体（IL-27R）的结构特征

1.1 IL-27

IL-27是最近由Pflanz S等[1]发现的一种异二聚体分子，与IL-12、IL-23 and IL-35同属于IL-12家族；由p28和Epstein Barr病毒诱导基因3（EBI3）两个亚基组成[2]。研究发现[3]EBI3和p28可表达于骨髓细胞、由脂多糖（LPS）活化的树突状细胞（DC）、单核细胞和巨噬细胞等多种细胞；许多不同的 Toll 样受体激动剂都能诱导EBI3和IL-27p28 mRNA在人和小鼠抗原提呈细胞中的表达。EBI3是一个分子量为34 kDa的糖蛋白，与IL-12的亚单位之一的p40结构相似，主要表达于活化的抗原提呈细胞。EbI3可逆的结合IL-12p35，即p28亚单位，即可形成异二聚体细胞因子IL-27。p28和EBI3之间的连接是不稳定的，他们是可以独立分泌的。人类p28基因位于染色体16p11上，与小鼠有73%的同源性，编码24.5 kda的多肽[4]。p28可以单独抑制IL-27介导的Th1反应和IL-6介导的信号转导[5]。这表明p28在IL-27介导的免疫反应中发挥重要的监管作用。P28启动子（-964A/G）的多态性与某些疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病易感性增加有关[6]。

1.2 IL-27受体

IL-27受体广泛分布于体内的各种细胞，如原始T细胞、自然杀伤NK细胞、单核细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、角质细胞、活化的B细胞、朗格汉斯细胞及树突状细胞等都有其受体的分布[7]。

IL-27受体（IL-27R）是由IL-27rɑ和gp130两个信号分子组成的[8]。IL-27rɑ，也称为WSX-1或TCCR，属于I类细胞因子受体家族，含有2个磷酸化的酪氨酸残基。在小鼠中，它有3个酪氨酸残基，其中之一是保守的，与人类IL-27rɑ有63%的序列匹配。人类IL-27rɑ含有7个糖基化位点，而小鼠IL-27rɑ只有5个。IL27rɑ不以可溶性形式表达。在幼稚T细胞，IL-27rɑ表达低。在效应和记忆性T细胞及静息NK、NKT、和Treg细胞表达高水平的IL-27受体。gp130亚基属于IL-6受体家族，是许多其他细胞因子如IL-6，IL-11，CT-1、CNTF、LIF、OM等共有的受体[9]。IL-6R可溶形式也存在于某些非免疫细胞，并能与IL-6结合，通过gp130传导信号。IL-27与受体结合后，通过JAK-STAT来传导信号。IL-27rɑ和gp130受体亚基均有信号区域，但他们没有信号独立。IL-27rɑ和gp130受体亚基组成的复合体才是介导IL-27生物学效应的必要受体形式。

2 IL-27的免疫生物学功能及其在常见呼吸系统疾病的作用

2.1 免疫生物学功能

目前研究证明，IL-27具有双向免疫调节作用，既能促进某些疾病的发生、发展，但又能抑制某些疾病的进展。众所周知，TH1辅助细胞以表达白介素2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF-β）及γ干扰素（IFN-γ）为主，具有增强NK细胞的细胞毒性等作用，诱发Ⅳ型超敏反应，并介导细胞免疫；TH2辅助细胞则主要表达白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）、白介素13（IL-13）等，促进B细胞分泌抗体，参与体液免疫。机体TH1、TH2平衡失调，与肿瘤免疫逃逸和细菌、病毒等病原微生物感染有很大的关系，并参与多种变态反应性疾病、自身免疫性疾病和移植排斥反应的发生、发展。最近的研究表明，IL-27不仅可抑制Th1、 Th2及Th17细胞的炎症反应；同时可促进Tr1细胞的炎症反应 。IL-27是一个重要的炎性细胞因子，并在调节炎性细胞分化的初始阶段中发挥着独特的作用。

2.2 对呼吸道炎性病变的作用机理

呼吸道炎性病变的发生、发展是多种免疫反应参与的共同结果，包括T细胞介导的细胞免疫反应和B细胞介导的体液免疫反应。Th1/Th2细胞之间免疫应答的失衡是导致呼吸道炎症的免疫学基础。IL-27在炎性疾病中的病理生理作用主要包括以下几个方面：①促进原始CD4+T细胞的增值，促进其向Th1细胞的分化及产生IFN-γ；②在Th1高度极化状态下，IL-27则会限制Th1型免疫反应的强度和持续时间，从而保护机体免受过度的免疫损伤。

2.2.1 支气管哮喘

目前研究认为哮喘是有多种炎性细胞参与并分泌多种细胞因子和炎性介质的一种慢性气道炎性疾病，其中肥大细胞作为主要效应细胞，在激活后可释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A）、中性粒细胞趋化因子（NCF-A）、LT等介质。有研究发现[10]在哮喘小鼠模型中，IL-27主要通过STAT1和GADD45γ／p38 MAPK信号通路抑制气道炎症。万晓朋等[11]发现与野生型（WT）小鼠比较，IL-27受体亚基WSX-1缺陷的小鼠（WSX-1-/-）表现出更严重的全身性过敏反应和局部皮肤过敏反应，相应的血中组胺产生水平也升高；同时IL-27可以降低哮喘小鼠血清总IgE和卵白蛋白（OVA）特异性IgE浓度，减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸粒细胞数量，从而抑制炎症反应，考虑可能与IL-27增强Th1免疫反应、抑制Th2免疫反应有关，因此，IL-27对哮喘的防治具有重要的研究价值。

2.2.2 肺癌

IL-27R表达在很多人类和小鼠的肿瘤细胞系中，如Hela细胞，B16 黑色素瘤，Lewis肺癌，并且在急性髓系白细胞病患者癌细胞中被上调，这为IL-27抗肿瘤作用提供了理论基础[12]。IL-27可以通过多种途径来抑制肿瘤活性，如活化细胞毒性T淋巴细胞（CTL）[13]、增加自然杀伤细胞及NK T细胞的杀伤活性[14]、促进肿瘤细胞凋亡和抗血管生成[15]等。有研究发现[16]IL-27可通过上调人单核细胞表面分子HLA-E的表达间接地调节一些NK细胞的功能，增强其识别和杀伤肿瘤细胞的能力。肿瘤的发生、发展及转移是一个复杂过程，IL-27在肺癌中的作用机制尚有待于进一步探索。

2.2.3 肺结核

全球约有1/3的人曾受到结核分枝杆菌的感染，2010年大约有120万人死于肺结核 。结核分枝杆菌在人体主要引起Th1型细胞免疫为主的适应性免疫应答。白细胞介素-27家族，包括IL-12、IL-27等，通过调节Th1反应，在结核病的发病机制及防治方面发挥重要作用。Da Silva等[17]实验发现Th1、Th17细胞与Th2细胞的比例失调可能导致活动性肺结核的发生。Rahman等[18]发现结核分枝杆菌的某种毒力因子能够抑制Th1、Th17细胞反应。Cao等[19]临床研究发现肺结核患者的血浆及痰中IL-27的含量显著高于健康者，并且痰中IL-27的含量与痰中结核分枝杆菌含量呈正相关。对IL-27的深入研究，将有助于肺结核的早期诊断和治疗。

结核杆菌直接感染胸膜是结核性胸膜炎的主要发病机制。Yang等[20]在研究中发现结核性胸腔积液中IL-27水平明显高于恶性、感染性和漏出性胸腔积液，提示IL-27可作为诊断结核性胸膜炎的新标志物。研究发现[21]，IL-27联合TB-SPOT、IL-10水平测定能够早期诊断结核性胸膜炎患者。然而，IL-27对结核分枝杆菌感染的具体机制还需进一步研究。

3 结论与展望

白细胞介素27（IL-27）是最近发现的IL-12家族新成员。大量研究发现IL-27参与感染、结核、肿瘤、溃疡性结肠炎等各种炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生和发展，具有双重促炎和抗炎作用。目前关于IL-27的生物学特性及其在多种疾病中发病机制的研究已取得较快进展，尤其是IL-27联合腺苷脱氨酶、结核分枝杆菌基因检测等对肺结核的早期诊断具有深远意义；未来有望成为多种感染性和免疫性疾病的重要治疗靶点。IL-27在炎症反应中的作用及在呼吸系统疾病中的应用尚有较多问题值得深入探讨。随着科学技术和医学的不断发展，IL-27将在疾病诊断及临床治疗中发挥更加积极的作用。

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本文编辑：吴 卫

Biological characteristics of IL-27 and its role in common respiratory diseases

YU Wei-long1, XUAN Wei-xia1, ZHANG Xiao-ju2*
(1.Xinxiang Medical University, Henan Xinxiang 453000 China; 2.Henan Province People's Hospital (Zhengzhou University People's Hospital) Respiratory Medicine, Henan Zhengzhou 450003, China)

Interleukin-27 (IL-27) is a multifunctional cytokine which belongs to the IL-12 family of family. It is mainly composed of activated antigen presenting cells.The IL-27 receptor is composed of two signal molecules IL27rɑ and gp130, expressed in various immune cells and non immune cells.IL-27 and receptor binding,through the JAK-STAT signal transduction to regulate the naive T cell differentiation, in maintaining the body's own immune system stability, anti infection and anti tumor and other aspects play an important role.The bidirectional regulation effect of IL-27 on infammatory immune system has become a hot spot in the research of autoimmune diseases,cancer and infectious diseases.Here, the biological characteristics of IL-27 and its role in common respiratory diseases were summarized.

Interleukin-27; Interleukin-27 receptor; Biological characteristics; Respiratory diseases

R56 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2017.036.7119.03

张晓菊，Email：15837101166@163.com