精准医疗与结核病

王旭阳，刘其会，张文宏

复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

·特约专稿·

精准医疗与结核病

王旭阳，刘其会，张文宏

复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

精准医疗概念的提出开启了一个医学新时代，且在世界范围内引起了一场科技竞争。精准医疗的实质包括精准诊断和精准治疗，其具体内容，结合各国实际情况各不相同。对中国而言，慢性传染病特别是结核病造成了严重疾病负担，应作为重点研究对象，实际上该领域中各种形式的精准医疗已然展开。精准医疗作为一种新的理念，贯穿于结核病的研究和治疗中，势必对人类结束结核病的肆虐和消除结核病作出重大贡献。

精准医疗；结核病；分子诊断；宿主导向治疗

继“人类基因组计划”之后，2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。2015年3月，习近平主席亲自指示科技部召开了国家首次精准医学战略专家座谈会，指示精准医学将为我国医学发展带来一场新的改革或颠覆性革命。一场全球性的科技竞争已经展开。

精准医疗计划一经提出即制定了短期目标和长期目标。短期目标是扩大精准医疗在肿瘤领域的应用，长期目标是将精准医疗的理念扩展到医疗领域的方方面面。为实现这个目标，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)发起了“全面健康研究项目”(All of Us)，拟从全美收集100万名志愿者的临床样本用于后续研究。目前，此计划已开始试实行，所得数据均可公开获取。

对于精准医疗计划的详细内容，各国各有不同，亦各有侧重点。但就精准医疗本身，是将疾病分子层面的认识落实到个体化治疗中。化学家、药理学家、生物物理学家和医师根据来自分子层面的疾病(包括病原与宿主)信息来开发相应的针对性治疗方案。因此，不能将精准医疗仅仅理解为基因测序，也不能将精准医疗仅仅理解为个体化医疗。

广义上，从医疗实践角度而言，精准医疗的实质包括两方面，即精准诊断和精准治疗。从最初“美国式精准医疗”制定后颁布的内容来看，肿瘤与心脑血管疾病及糖尿病等慢性退行性疾病被列为重点。针对中国的具体情况，精准医疗的概念应落实到中国的临床实践中，即那些引起严重疾病负担，对病死率有重大贡献度的慢性传染性疾病应作为研究重点之一。

结核病是传染性疾病的重要例子，多年来此领域中各种形式的精准医疗已全面展开。

1 结核病的精准诊断

病原学诊断是结核病精准医疗的切入点。传统的痰涂片抗酸染色法虽然特异度较高，但灵敏度低，波动于20%～80%[1]。更重要的是，痰涂片同为抗酸阳性，但经标准治疗疗效不佳，临床表现特殊的病例需鉴别结核与非结核分枝杆菌。传统的细菌培养方法鉴别菌种需时较长[2]，而菌种分子鉴定是明确分枝杆菌最精准、快速的诊断技术，因此必要时菌种分子鉴定可作为重要手段。国际上已有一系列分子快速诊断技术得到世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的认可，如LPA(line-probe assay)、Xpert MTB/RIF、TB-LAMP assay[3]。其中，测序是最基本的方法。

此外，耐药性检测是结核病诊断的另一个重要方面。传统的药敏试验表型检测耗时较长[4]，且部分药物(如吡嗪酰胺与某些二线药物)的表型检测具有不稳定性[5-6]。目前，对于利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、喹诺酮类药物，均可采用分子检测，在数小时内给出精准的药敏结果，对重症结核病的治疗意义重大[4]。目前WHO推荐，对疑似耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)或人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)相关结核病患者的最初诊断应采用Xpert MTB/RIF方法，而不是传统的显微镜检查、培养和药敏试验[7]。Xpert MTB/RIF也被推荐用于疑似肺外结核病患者的首选初始检测方法[8]。目前，多种分子生物学检测方法正在研发或评估中，可为不同国家和地区的结核病检测提供更多、更准确、更便捷的选择。本课题组对一系列分子检测技术进行评估，发现采用分子技术检测抗结核一线与二线药物的敏感性还存在较大的不一致性，需进一步展开更细致的大数据分析。

此外，影像学方法诊断结核病也有进展。研究表明，正电子发射计算机断层扫描(positron emission computed tomography，PET)/CT可诊断结核性肉芽肿并评估结核分枝杆菌的活性及疾病严重程度[9-10]。活跃的结核分枝杆菌可摄取18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)，但结核病患者的免疫状态比预想的变化要大[11-12]。在结核病灶处检测到的标准摄取值(standardized uptake value，SUV)高有可能是结核病活跃状态，也有可能是活跃的抗结核免疫反应[13]。因此，当患者没有结核症状及既往史，仅结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)或γ干扰素释放试验(interferon γ release assays，IGRA)阳性时，用PET/CT诊断活动性结核要非常谨慎[10]。

IGRA因不受环境中结核分枝杆菌及卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)的影响，具有良好的特异性，近年来应用广泛；且因其在诊断潜伏性结核中的重要价值，对控制结核分枝杆菌的传播也有重要意义[14]。

2 特殊人群的药理学参数与药物代谢相关的分子标记

20世纪90年代中期，WHO提出直接督导下短程化疗(directly observed therapy short course，DOTS)方案及联合、全程用药的原则，结核病的治愈率明显提高，但仍有约14%患者治疗失败[15]。事实上，个体对抗结核药物的耐受性存在差异，合并艾滋病、肝肾功能不全及MDR-TB患者不断增加，抗结核治疗方案的制订需个体化；同时，治疗过程中出现不良反应后，如药物过敏、药物性肝损伤、血液系统改变等，治疗方案需及时调整。研究表明，治疗药物浓度可反映患者服药情况，评估患者依从性，还与治疗过程中出现的不良反应、耐药的发生相关[16-17]。因此，治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)在结核病的控制中具有重要意义。抗结核药物的药物代谢动力学/药物效应动力学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)研究为TDM在结核病治疗中的应用提供了依据[18]。TDM目前广泛应用于肿瘤患者、移植患者及部分抗生素应用领域，对重症与病情特殊的结核病患者而言，也属于非常重要的精准治疗。

在分子药理学进展基础上，目前发现不同抗结核药物(如异烟肼与利福平等)均有代谢及不良反应相关的宿主基因位点标记，可根据这些标记来判断如何选择药物，或在用药前对其不良反应进行预测。如氨基糖苷类的耳毒性与宿主MT-RNR1线粒体基因中A1555G位点变异有关[19]。此外，目前研究较多的是N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase 2，NAT2)。人NAT2等位基因与快乙酰化和慢乙酰化有关，慢乙酰化基因型比快乙酰化基因型肝毒性的发生率高[20]，而中国人群中NAT2*6A基因型发生肝损伤的频率最高[21]。

因此，结核病的精准治疗需根据PK/PD理论，通过结合患者基因型特点、TDM及体外抗结核药物敏感试验结果来制订合适的剂量，优化给药方案，从而提高疗效。

3 针对病原体生命周期分子靶点的直接作用药物研发

传统抗结核药物具有非常清晰的作用靶位，如利福平抑制细菌RNA聚合酶[22]，异烟肼抑制细胞壁合成[23-24]，链霉素作用于核糖体抑制细菌蛋白翻译[25]，喹诺酮类抑制DNA解旋酶而阻止DNA合成[26]。它们也分别作用于结核分枝杆菌复制环节中的某一分子靶位，属于直接作用药物。2014年，WHO指南在第5组抗结核药物中增加了两种新药：贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)和德拉马尼(delamanid，Dlm)，主要用于治疗MDR-TB。贝达喹啉是第1个新型抗结核药物，作用机制是干扰结核分枝杆菌ATP合成酶质子泵，破坏细胞能量产生的过程。德拉马尼曾被称为OPC-67683，是一种新的硝基咪唑类药物，能抑制分枝菌酸合成，而分枝菌酸是分枝杆菌细胞壁的组成成分[27]。这两种药物已在国外上市，并即将在国内上市，是传统抗结核药物的重要补充。将来会有更多的直接作用的抗结核药物问世，包括抑制结核分枝杆菌细胞壁合成的SQ109和 PBTZ-169、抑制蛋白合成的AZD-5847 和 Sutezolid，以及抑制呼吸链的新型药物Q203[28]。大多数新型靶向药物比现有药物具有更好的抑制效果，对耐药结核病也有疗效。

4 宿主导向抗结核精准治疗

宿主导向治疗(host-directed therapy，HDT)是抗结核治疗范畴中非常新的概念。其主要是调控宿主对抗胞内细菌的免疫通路，影响炎症反应，通过抑制炎症反应或加强宿主免疫而清除病原菌。HDT分为正向与负向两大类。

4.1 正向调控的药物

正向调控的药物主要针对病原菌抑制机体免疫通路的机制，通过解除抑制或强化炎症通路而清除结核分枝杆菌。相对于传统抗结核治疗而言，这是一个重大进展，在治疗耐药结核病、清除结核分枝杆菌、缩短疗程等方面具有极大的潜在价值。尽管目前尚无相应药物上市，但有相当多的待选药物进入临床前期和临床试验。已有一系列具有HDT作用的药物或化合物进入临床前或临床试验阶段，包括增强巨噬细胞及效应细胞功能的药物，以及降低炎症反应、减少肺组织损伤的药物。典型药物如下。①磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)抑制剂：是沙利度胺类似物，能直接调节宿主cAMP水平，而cAMP可调节肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)水平，抑制cAMP产生即可抑制TNF及其他前炎性细胞因子产生。PDE4联合异烟肼治疗家兔结核病，可减少组织坏死、纤维化、肉芽肿数量和大小及荷菌量[29]。这些治疗的目的是限制TNF过多造成的免疫病理反应。②阿司匹林：是经过完善检验的低风险的有效承认用药。阿司匹林作为环氧合酶1(cycloxygenase 1，COX-1)/COX-2的抑制剂，可抑制前列腺素产生；修饰COX-2可产生阿司匹林诱导的脂氧素，其强力的促脂质溶解作用在体内能促进中性粒细胞聚集及炎性细胞因子释放[30]。阿司匹林的抗炎作用意味着其可能改善高炎症反应结核病患者的预后[31]。两项对照实验表明，阿司匹林作为辅助治疗方法，可降低结核性脑膜炎中偏瘫、脑卒中、死亡的发生率[32-33]。这些效应的准确机制，除假定的抑制有害炎症反应外，有待进一步研究。关于其临床最佳用量及疗程，仍需进一步临床试验予以明确。③他汀类药物：可减少胆固醇水平，促进吞噬体的成熟和自噬，在结核分枝杆菌感染背景下对宿主有利[34]。④二甲双胍：体外研究显示其可促进吞噬溶酶体的融合，增强线粒体活性氧的产生而抑制结核分枝杆菌生长；动物研究结果显示，其可明显降低结核病小鼠模型的肺损伤和荷菌量[35]。⑤抗血管内皮生长因子：贝伐单抗可使家兔结核性肉芽肿中的血管分布范围及数量发生变化，使其趋向正常化，并提高结核性肉芽肿对小分子物质的转运能力，起内氧合作用[36]。

4.2 负向调控的药物

负向调控的药物旨在抑制结核病的炎症反应，缓解疾病症状或组织疾病进展及肉芽肿形成。目前，大多数正向调控的HDT仍停留在临床研究和实验室研究阶段，而负向调控药物已广泛用于临床。①糖皮质激素：是最早用于临床的负向调控药物，已有较多指南支持在重症结核病(如结核性脑膜炎、心包炎、胸膜炎等)中应用糖皮质激素作为一种标准疗法。2016年，一项关于结核性脑膜炎的糖皮质激素治疗效果的荟萃分析表明，糖皮质激素的应用使死亡率下降25%，且不良反应发生率在实验组与对照组之间没有明显不同[37]。2013年，一项关于糖皮质激素的荟萃分析表明，41项临床试验中病死率下降17%[38]。对于HIV合并结核分枝杆菌感染中的结核相关免疫重建炎性综合征(tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome，TB-IRIS)，泼尼松(强的松)辅助治疗可缓解症状[39]。但关于结核病重症患者何时应用糖皮质激素效果最佳，仍是精准治疗临床实践中需解决的关键问题。以斑马鱼为模型的研究表明，糖皮质激素用于炎症反应过高的患者疗效更显著，用于炎症反应过低的患者适得其反。而炎症反应的强弱与LTA4H基因表达有关，LTA4H (TT 纯合子)有较高的炎症反应，LTA4H (CC 纯合子)炎症反应不足。因此，TT型患者应用糖皮质激素效果更佳，预后更好[31]。此结论仍需临床试验进一步证实。这也预示了精准医疗的未来价值：给予合适的患者适当的治疗，对改善预后具有极大的意义。对于合适的患者，其具体用量为地塞米松(儿童每天0.6 mg/kg，成人每天0.4 mg/kg)或泼尼松龙(儿童每天2～4 mg/kg，成人每天2.5 mg/kg)，疗程4周，之后2～4周减量。②PDE：cAMP在炎症和TNF产生中起重要作用，cAMP能调节TNF水平，因此cAMP可被宿主PDE严密调节。然而，细菌腺苷酸环化酶可促进宿主细胞中cAMP产生。③沙利度胺：基于其对麻风的有效性，人们认为其调节过分的炎症/TNF水平对宿主是有利的。沙利度胺可治疗炎症反应相关结节性红斑。④齐留通(Zileuton)：是用于治疗哮喘的白三烯抑制剂，可通过降低Ⅰ型干扰素产生，降低局部炎症反应，从而减少肺组织损伤[4]。

5 结语

综上所述，结核病的精准治疗不是孤立于精准医学之外的独立天地。在免疫学、分子生物学、生物大数据、临床微生物学等多学科交叉领域，包括其他领域，应用老药进行抗结核治疗，都可能为结核病的精准治疗翻开新的一页。精准医疗本身也并非新酒，而是在个体化治疗与基因组计划及免疫学研究等多学科发展基础上演变出来的新概念。确切地说，其代表的是学科和临床医疗的方向，与其说是新事物，还不如说是新理念。这种理念贯穿于结核病的研究和治疗，势必对人类结束结核病的肆虐和消除结核病作出重大贡献。

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. ZHANG Wenhong, E-mail: zhangwenhong@fudan.edu.cn

Precisionmedicineandtuberculosis

WANG Xuyang, LIU Qihui, ZHANG Wenhong

DepartmentofInfectiousDiseases,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

The new conception “precision medicine” has started a new era of medical practice and initiated a worldwide battle for new technologies. It essentially includes precision diagnosis and precision treatment. Its implementation in individual region may have its own uniqueness based upon the national conditions. In China, chronic infectious diseases especially tuberculosis have given rise to great burden on public health, which should be put more focus on. In fact, many modalities of precision medicine have been applied in the field of tuberculosis. Application of the concept of precision medicine throughout the study and treatment of tuberculosis will certainly contribute to the control of tuberculosis in China.

Precision medicine; Tuberculosis; Molecular diagnosis; Host-directed therapy

张文宏

2017-05-25)