非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体突变对靶向治疗的疗效影响及生存分析

凌止鸿 李月明 陈 晶

非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体突变对靶向治疗的疗效影响及生存分析

凌止鸿 李月明 陈 晶

目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)基因突变对非小细胞肺癌(NSCLC)患者靶向治疗疗效及生存的影响。方法 83例经一线化疗失败的中晚期NSCLC患者，通过基因测序按照是否存在EGFR基因第19或21号外显子突变分为突变型组和野生型组，两组均给予吉非替尼口服治疗，250 mg/次，期间进行其他常规检查和定期随访。分析EGFR突变与患者疗效及生存的关系。结果 女性、腺癌、不吸烟的NSCLC患者的突变率高于相应的男性、鳞癌、吸烟的NSCLC患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，而年龄、TNM分期与EGFR突变无明显相关(P>0.05)。78例患者获得随访，其中突变型组32例，患者治疗的客观有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为64.7%和 94.1%；明显高于46例野生型组的38.8%和71.4%，差异均有统计学意义(P<0.05)。突变型组患者的无进展生存期(PFS)和中位生存时间分别为7.3个月和16.1个月，均较野生型组患者的3.5个月和8.3个月显著延长(P<0.01)。结论 存在EGFR基因第19或21号外显子突变的NSCLC患者对应用吉非替尼治疗较敏感，效果较好，生存时间较长。EGFR基因突变可作为评估NSCLC患者分子靶向治疗疗效及生存的预测因子。

非小细胞肺癌;表皮生长因子受体;基因突变;靶向治疗;生存

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:207～209)

肺癌是世界范围内最常见，发病率和死亡率均排名第一的恶性肿瘤[1]，是威胁人类生活、工作和健康的重要因素。肺癌中绝大多数是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC早期无明显的临床症状，不易被发现，多数确诊时已进入中晚期，丧失了最佳治疗时机，且NSCLC恶性程度高、易转移、易复发，严重影响患者的治疗及预后。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)所介导的细胞信号传导通路在肺癌的发生发展中起重要作用[2]。本研究通过探讨EGFR突变对NSCLC患者靶向治疗的疗效及生存的影响，以期为NSCLC患者制定个体化的治疗方案提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月至2014年12月的83例NSCLC患者，所有病例均经组织病理学证实为NSCLC。其中男性39例，女性44例；年龄29～85岁，中位年龄57.1岁；腺癌71例，鳞癌12例；吸烟者26例，不吸烟者57例；TNM分期Ⅲ期患者12例，Ⅳ期患者71例。排除标准：病历资料不完整；存在肺外原发肿瘤或危及患者生命的其他疾病；严重肝功、肾功不全及心脏病者；严重感染者；依从性差者。

1.2 方法

对83例入组的NSCLC患者进行EGFR基因的19和21号外显子突变检测。EGFR第19、21外显子的引物设计参考文献[3]，19外显子的上游引物是5'-GTGCATCGCTGGTAACATCC-3'，下游引物5'-TGTGAGATAGCAGGTCT-3'；21外显子的上游引物是5'-GCTCAGAGCCTGGCATGAAC-3'，下游引物是5'-CATCCTCCCCTGCATGTGTT-3'。PCR反应扩增条件为94 ℃预变性5 min,然后94 ℃ 30 s,50 ℃ 30 s,70 ℃ 45 s,共40个循环后70 ℃延伸10 min。应用2%琼脂糖凝胶电泳检测扩增产物片段大小，并拍照保存。采用直接测序法进行EGFR基因19和21号外显子突变测定。根据患者EGFR基因的突变情况分为突变型组和野生型组，并给予两组患者至少4周吉非替尼口服治疗，250 mg/次，1次/天，至疾病进展或因肺癌死亡。

1.3 疗效评价

对靶向治疗效果的评价参考实体肿瘤疗效评价标准进行，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。客观有效率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。无进展生存期(PFS)是指从患者首次口服吉非替尼开始至疾病进展或死亡的总时间。

1.4 随访

通过电话、门诊复查等每两个月对患者病情进行随访，末次随访截止时间为2015年6月。有78例NSCLC患者获得完整随访，计算并比较两组患者的生存时间。生存时间是指从确诊算起至末次随访或死亡为止，末次随访仍存活者其生存数据为截尾值。

1.5 不良反应

参考美国国家癌症研究所抗肿瘤药物的毒性表现和分级标准评价，肺癌患者口服吉非替尼后产生的不良反应，其中1～2级为轻度不良反应，3～5级为重度不良反应。

1.6 统计学分析

数据分析应用SPSS 21.0统计软件包，计数资料比较应用χ2检验。使用Kaplan-Meier法及log-rank检验对两组患者的生存情况进行对比分析，以P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 EGFR突变与患者临床病理特征的关系

本研究83例NSCLC患者均进行了EGFR基因突变检测，结果共34例患者存在EGFR基因突变，其中19外显子突变22例(64.7%)，21外显子突变12例(35.3%)。EGFR突变与性别、肿瘤病理类型及是否吸烟有关(P<0.05)，而与年龄、TNM分期无关(P>0.05)，见表1。

表1 EGFR突变与患者临床病理特征的关系/例

2.2 EGFR基因突变型和野生型NSCLC患者疗效的比较

本研究83例患者经过至少4个周期的靶向治疗，其中突变型EGFR组CR、PR、SD、PD分别为2例、20例、10例、2例，ORR为64.7%(22/34)，DCR为94.1%(32/34)；野生型EGFR组的CR、PR、SD、PD分别为0例、19例、16例、14例，ORR为38.8%(19/49)，DCR为71.4%(35/49)，突变型EGFR组的ORR、DCR均高于野生型EGFR组，差异有统计学意义(P<0.05)。突变型组PFS为7.3个月(95%CI:4.2～8.9)，明显高于野生型组的3.5个月(95%CI:1.5～5.7)(Z=-3.153，P=0.002)。

2.3 EGFR基因突变型和野生型NSCLC患者的中位生存时间比较

截止末次随访，共78例患者获得有效随访，5例失访，47例死亡。32例突变型组中位生存时间为16.1个月(95%CI:7.2～24.4)，明显高于46例野生型组的8.3个月(95%CI:2.8～15.7)(P=0.001)。

2.4 两组不良反应比较

两组不良反应均以皮疹、腹泻、恶心呕吐、疲劳等常见，主要为轻度，均未出现严重的肝功能损伤及血液毒性等，以上不良反应经对症治疗后缓解。两组不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。

3 讨论

早期NSCLC主要采取手术治疗，但NSCLC被发现时已发展为中晚期，晚期NSCLC患者若不经治疗其1年生存率极低，常常不到10%[4]。目前含铂类化疗是治疗晚期NSCLC的一线方案，而该方法只能部分缓解患者的症状，效果欠佳，且不良反应严重[5]。随着目前生物-心理-社会医学模式的发展，如何提高肿瘤患者的生活质量已经成为临床肿瘤治疗的1个重要组成部分。因此，寻找1种更好的能够提高NSCLC患者疗效和生存的措施极其重要。肺癌是多基因共同作用的结果，针对基因突变的分子靶向治疗逐渐发展[6]。NSCLC患者存在EGFR基因突变，而吉非替尼是最先应用于临床的1种EGFR-TKI药物，可通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻断信号通路传导，从而抑制肿瘤细胞的增生、浸润和转移[7]。其特点是效果好、特异性和安全性高，可明显延长生存期，改善生活质量[8]。

有关EGFR基因突变与应用EGFR-TKI治疗NSCLC疗效之间的关系，目前研究结论不一。本研究结果显示，EGFR突变与患者性别、肿瘤病理类型及是否吸烟有关，而与年龄、TNM分期无关。本研究中突变型EGFR组NSCLC患者经吉非替尼治疗后客观有效率和疾病控制率均明显高于野生型EGFR组；突变型组患者的PFS明显高于野生型组。在78例获得有效随访的NSCLC患者中，变型组患者的中位生存时间为16.1个月，明显高于野生型组的8.3个月，提示吉非替尼靶向治疗可提高EGFR基因突变的NSCLC患者的疗效和生存时间。这与陈亚楠等[9]研究结果一致。本研究结果显示两组患者应用吉非替尼的不良反应均以轻度皮疹、腹泻、恶心等常见，经对症治疗后缓解，未出现严重的肝功能损伤及血液毒性等，两组不良反应比较无统计学差异。

综上所述，可见在女性、腺癌、不吸烟的NSCLC患者EGFR基因突变率较高。EGFR基因突变的NSCLC患者是分子靶向治疗的敏感人群，EGFR突变可作为NSCLC患者靶向治疗疗效及生存的核心预测因子，这为临床针对不同的NSCLC患者制定个体化的治疗方案提供更准确的指导依据。

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[9] 陈亚楠,张 菊,刘文超,等.非小细胞肺癌患者EGFR基因突变与吉非替尼临床疗效关联〔J〕.现代肿瘤医学,2013,21(12):2702-2705.

(编辑：吴小红)

Effect of Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutation of Non-small Cell Lung Cancer on Targeted Therapy and Survival

LINGZhihong,LIYueming,CHENJing.

TheFourthPeople'sHospitalofSichuan,Chengdu,610016

Objective To explore the influence of the epidermal growth factor receptor(EGFR)mutations in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC)on targeted therapy and survival.Methods Analyzed retrospectively 83 cases of first-line chemotherapy failed patients with advanced NSCLC,according to EGFR gene 19 or 21 exon mutation status,all subjects were divided into mutation type group and wild type group,the patients in 2 groups received oral gefitinib,250 mg/time,conduct on other routine inspection and regular follow-up during the treatment.Analyzed the relationship between EGFR mutations and the curative effect and the survival.Results The mutation rate were higher in female,adenocarcinoma,non-smoking NSCLC patients than that in men,squamous carcinoma,smoking NSCLC patients,the differences were statistically significant(P<0.05),and age,TNM stage had no obvious relationship with EGFR mutations(P>0.05).78 patients received the whole follow-up,32 cases of mutant type group,objective response rate(ORR)and disease control rate(DCR)of treatment of mutant type patients were 64.7% and 94.1% respectively;Which were significantly higher than 38.8% and 71.4% of 46 cases of wild type group,the differences had statistical significance(allP<0.05).Progression-free survival(PFS)and the median survival time in the mutant group were 7.3 months and 16.1 months respectively,which were significantly higher than 3.5 months and 8.3 months in the wild type group(P<0.01).Conclusion NSCLC patients of EGFR gene 19 or 21 exon mutation are sensitive to the gefitinib treatment,the effect is better,survival time is longer.EGFR gene mutation can be used as the predictors of molecular targeted therapy efficacy and survival of NSCLC patients.

Non-small cell lung cancer;Epidermal growth factor receptor(EGFR);Gene mutation;Targeted therapy;Survival

610016 四川省第四人民医院(凌止鸿，李月明)；610041 四川省肿瘤医院(陈 晶)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.02.010

R734.2

A

1001-5930(2017)02-0207-03

2016-03-08

2016-12-15)