核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎病毒感染停药复发90例临床分析

范声春，徐 龙，朱龙川(南昌大学附属感染病医院慢性肝病科，南昌 330029)

核苷(酸)类似物(NAs)是当前临床上治疗乙型肝炎病毒慢性感染常用的抗病毒治疗药物之一，有研究[1]表明NAs在抗病毒治疗过程中能有效地抑制乙型肝炎病毒复制，从而改善肝功能，有效控制肝硬化进展，部分逆转肝纤维化，降低肝癌发生率。NAs作用机制是抑制乙型肝炎病毒逆转录酶抑制病毒复制，但不能清除乙型肝炎病毒复制的模板cccDNA[2-3]，因而乙型肝炎病毒慢性感染者需要长期口服NAs。而当前临床上常见患者因各种原因停药而导致病情复发，本研究就南昌大学附属感染病医院在2011—2014年间收治的90例应用NAs治疗因停药复发的慢性乙型肝炎病毒感染患者的临床表现及转归进行回顾性分析，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集南昌大学附属感染病医院2011—2014年收治的90例应用NAs治疗因停药复发的慢性乙型肝炎病毒感染患者的临床资料。入组标准：1)符合2010版《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[4]；2)服用核苷(酸)类似物疗程1年以上；3)服药后肝功能复常，HBV-DNA低于检测下限；4)复发后肝功能异常，HBV-DNA阳性。排除标准：同时合并其他嗜肝病毒感染者；合并自身免疫性肝病，药物性肝损害，代谢性肝病，妊娠或哺乳期患者。

1.2 研究方法

研究设计入选病例观察指标：1)患者一般资料；2)停药前抗病毒疗程；3)停药至复发时间；4)临床转归：好转为肝功能评价指标较入院时明显改善、症状好转，恶化为肝功能评价指标恶化、症状加重、出现严重的并发症导致死亡或自动出院；5)治疗前与复发后病毒载量(HBV-DNA)及复发后凝血酶原时间与总胆红素水平。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

90例患者，男80例，女10例，年龄17～68岁；其中应用拉米夫定治疗停药复发16例(拉米夫定组)，应用阿德福韦酯治疗停药复发65例(阿德福韦酯组)，应用恩替卡韦治疗停药复发9例(恩替卡韦组)。按入院时诊断：慢性乙型病毒性肝炎73例(慢性肝炎组，其中重度56例、中度14例、轻度3例)，慢性重型乙型病毒性肝炎10例(重型肝炎组)，乙型肝炎肝硬化7例(肝硬化组)。

2.2 抗病毒疗程

平均疗程2.7年(1～7年)，其中疗程1年6例、疗程2年46例、疗程3年23例、疗程4年9例、疗程5年4例、疗程6年1例、疗程7年1例。

2.3 停药至复发时间

停药至病情复发时间为0.5～5年，其中≤6个月65例(72.2%)、>6月～1年15例(16.6%)、>1年10例(11.2%)。其中阿德福韦酯组停药复发时间平均3(0.5～48)个月，拉米夫定组停药复发时间平均5(1～60)个月，恩替卡韦组停药复发时间平均7.5(1～24)个月,停药复发时间阿德福韦酯组与拉米夫定组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 不同病情复发后治疗转归情况

所有患者依据病情调整抗病毒治疗方案，予护肝降酶退黄防治并发症及对症支持等治疗，结果好转82例(91.2%)，恶化8例(8.8%，其中肝硬化组7例、重型肝炎组1例)。慢性肝炎组预后好转率较重型肝炎组、肝硬化组显著升高(P<0.05或0.01)，见表1。

表1 不同病情复发后治疗转归情况比较

*P<0.01与肝硬化组比较；ΔP<0.05与重型肝炎组比较。

2.5 治疗前与复发后HBV-DNA值

所有患者抗病毒治疗前HBV-DNA值为(6.25±1.72)log 10 U·mL-1,复发后为(6.14±1.92)log 10 U·mL-1，二者比较差异无统计学意义(P>0.05)；阿德福韦酯组、拉米夫定组、恩替卡韦组治疗前HBV-DNA值分别为(6.19±1.32)、(6.34±1.52)、(6.54±1.52)log 10 U·mL-1，复发后分别为(6.62±1.51)、(6.44±1.32)、(6.81±1.22)log 10 U·mL-1，3组治疗前与复发后HBV-DNA值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.6 复发后凝血酶原时间与总胆红素水平

阿德福韦酯组、拉米夫定组、恩替卡韦组复发后凝血酶原时间分别为17.7(10.8～56.1)、15.5(10.9～21.5)、15.2(12.1～29.4)s，总胆红素水平分别为65.8(10.9～522)、68(15.7～212)、81(8.9～233)μmol·L-1，3组复发后凝血酶原时间与总胆红素水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近年来，随着NAs在临床的应用，为慢性乙型肝炎病毒感染者提供了一个有效的抗病毒治疗方法，为阻止病情进展起到较好的作用，然而随着抗病毒治疗时间的延长，该药疗程的不确定性及目前没有明确的停药标准，部分患者依从性差及各种原因而导致自行停药，停药复发后的症状大多较治疗前更严重，其可能的机制是多方面因素共同作用的结果：1)病毒因素，停药后乙型肝炎病毒不能有效被抑制，乙型肝炎病毒以cccDNA为模板再次大量复制，乙型肝炎病毒表达大量病毒抗原，致使体内出现高抗原血症，病毒抗原刺激肝脏免疫细胞介导特异性及非特异性免疫反应，免疫反应过程导致严重的肝脏炎症，大量肝细胞坏死，肝功能损害。2)宿主因素，如年龄，抗病毒治疗前肝损害程度，预示着机体所处的免疫状态，患者治疗前反复发作，肝脏损害重者肝脏代偿能力差，同时也提示患者正处在免疫清除阶段，当大量病毒抗原短期内大量产生后，机体免疫平衡被打破。Maronis等[5-6]研究发现NAs停药后短期内体内辅助性T淋巴细胞的免疫应答可明显增强，机体清除病毒抗原的免疫反应过于强烈，导致大量肝细胞损伤，表现为重型肝炎或肝衰竭。

本研究对本院收治的90例应用NAs治疗因停药复发的慢性乙型肝炎病毒感染患者的临床表现及转归进行回顾性分析，旨在为规范乙型肝炎抗病毒治疗及减少停药复发提供参考。本组病例中，大部分患者在抗病毒治疗3年内自行停药，停药后72.2%的病例在半年内复发，88.8%的病例在1年内复发，所有复发病例中大部分发展为中重度肝炎，11.1%病例进展为重型肝炎，入院后经指定新的抗病毒治疗方案及护肝、退黄对症支持等综合治疗91.2%的病例好转出院，8例恶化的病例有7例有肝硬化基础，5例死亡，3例转院，其中5例为停用阿德福韦酯，2例停用恩替卡韦，1例停用拉米夫定，提示停用NAs后短期内即可能复发，最短半个月，绝大多数在1年内复发，停药1年内应密切监测病情变化，尤其是监测HBV-DNA，因病毒学反弹先于临床发病，有助于尽早发现以便采取相应的干预措施，同时有肝硬化基础的患者不建议停药，推荐长期抗病毒治疗[7]。本研究停药患者绝大多数系自行停药，依从性差，因此在抗病毒治疗前加强依从性教育也非常重要。

鉴于NAs停药后容易复发的问题，制定统一规范的停药标准或探索新的治疗方法显得尤其迫切。AASLD指南和EASL指南推荐NAs长疗程治疗直至HbsAg消失或者发生血清学转换，HbeAg阴性患者治疗时HbsAg消失发生率很低，意味着需要长期治疗。2015年APASL指南推荐HbeAg阳性患者HbeAg血清学转换后治疗3年可考虑停药，HbeAg阴性患者HbsAg转阴、抗HBs血清学转换或者HbsAg清除后巩固治疗至少1年。为提高HbeAg、HbsAg血清学转换，获得持久应答，近年众多学者进行了有益的探索，有研究[8-10]表明HbeAg阴性患者接受NAs治疗期间加用PEG-IFN-α 48周，可以提高HbeAg血清学转换和HbsAg水平的下降；替诺福韦(TDF)+PEG-IFN-α联合治疗48周的慢性乙型肝炎患者，72周时HbsAg转换率明显高于单用TDF或PEG-IFN-α治疗的患者。

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