夜尿症研究与治疗进展

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同济大学附属同济医院泌尿外科,上海 200065

夜尿症研究与治疗进展

钱多成(综述),吴登龙(审校)

同济大学附属同济医院泌尿外科,上海200065

夜尿症是一种非常普遍但常被忽视的疾病,发病率高；以往研究证明其与抑郁、睡眠障碍、情绪障碍、摔倒等有相关性。夜尿症病理生理机制复杂，病因多样,定义存有争议,其临床表现与夜间尿频、遗尿症、尿失禁症状相似,概念很容易混淆。单一药物治疗夜尿症往往不能取得理想的效果,多种药物联合应用可能成为一种新的治疗方向。本研究对夜尿的定义、病因学、鉴别诊断及治疗的现状和进展进行综述。

夜尿症; 下尿路症状; 睾酮; 诊断; 治疗

根据国际尿控协会(ICS)的定义，夜尿症是指患者迫于夜间尿意需要起床排尿1次或 1次以上,并且每次均中断睡眠。夜尿量是指入睡后到第2天起床期间的总尿量,包括清晨起床第1次排尿量[1]。但是,ICS对夜尿症的定义没有考虑尿量等一些具体指标,过去WHO 和很多研究人员都以每晚≥2次排尿作为夜尿症的诊断标准。目前,很多学者以>1 mL/min作为夜尿症的标准[2]。

1 夜尿症的流行病学

夜尿症是临床上较常见的疾病,有70%的中年人受影响,目前夜尿症已经成为老年人常见的一种症状,同时也是泌尿外科的比较常见的疾病[3]。有研究表明,夜尿增多将会导致老年人死亡率增加[4],随着夜尿症患者增多,也引起了很多学者的重视。在过去,很多学者认为,夜尿症是一种简单的下尿路症状(LUTS),现研究表明,一般来说,夜尿症随着年龄的增长而变得越来越普遍,这是社会老龄化的特征性疾病,夜尿症严重影响老年人身体健康和生活质量,与抑郁、认知功能障碍、情绪障碍、摔倒和骨折等密切相关,随着现代社会生活质量的提高,夜尿症对人类健康的影响越来越受重视。在芬兰,研究人员发现在18～79岁的人群中,在夜间排尿>1次的人群中,男性与女性的比例分别为43%、37%,如果夜间排尿≥2次,男女比例为12%、13%[5-6]。研究发现,夜尿症会随着年龄增长,发病率呈现上升趋势,最新研究显示,每晚≥2次排尿的夜尿症患者,在20～40岁人群中的发病率为2%～18%[7],70岁以上老年人中,夜尿症的患病率超过60%[8]。

2 夜尿症的病因及分类

2.1 多尿症

多尿症的定义为24 h产尿>2 500 mL,有些研究人员定义为尿量>40 mL/kg[9],多尿症有夜间尿液增多和全天多尿,夜间多尿多见于夜间抗利尿激素分泌减少、心房利钠肽分泌增加、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肾病、高蛋白血症、夜间烦渴及酗酒患者[10];全天多尿的常见病因为糖尿病、尿崩症、习惯性烦渴、肾功能不全、高钙血症和尿钙增多等疾病;但引起多尿症最常见的原因有糖尿病、尿崩症和原发性烦渴症[11]。

2.2 夜间膀胱容量减少

夜间膀胱容量减少是指夜间排尿时膀胱容量小于膀胱容量。夜间排尿次数=夜间尿量/功能性膀胱容量-1,在临床分为两种类型:解剖性膀胱容量减少或者功能性夜间膀胱容量减少。两种情况的条件均为夜间的尿量超出膀胱承载的最大容量,当夜间尿量大于膀胱容量过度活动、膀胱出口梗阻残余尿量增多、膀胱过度敏感、膀胱占位、膀胱壁纤维化及外科术后膀胱功能障碍引起;抑郁、焦虑、激动剂的使用以及年龄相关的褪黑素不足诱发睡眠障碍[12]。

2.3 混合型夜尿症

许多患者并不是表现为单一的夜尿增多或者膀胱有效容量减少,而表现为二者兼有的混合性夜症。一项近期对850例膀胱过度活跃的患者的调查显示,年轻人主要是由于夜间膀胱容量减少,老年人多与夜间多尿密切相关[13]。对194例患有夜尿症调查显示:由于夜间多尿引起的夜尿症占7%,低夜间膀胱容量占57%,解剖性膀胱容量减少引起的多尿占23%,夜间多尿和低夜间膀胱容量混合性夜尿症的比例达到36%[14]。

2.4 夜尿症与睾酮

在男性中,下尿路症状(LUTS)是一种常见的男性疾病,会随着前列腺体积的增加,症状更加明显。50岁以后,LUTS的发病率随之增加,据统计,随着老龄化加重,男性总体发病率>50%。老年男性血清中睾酮水平逐渐下降,其降低与晚发性性腺功能减退症(LOH)综合征的症状有关[15]。LOH综合征包括一系列临床症状,其中包括性欲减少,肌无力,内脏脂肪增加,肥胖,骨质疏松症,贫血和胰岛素敏感性降低等[15-18]。最近的研究表明,睾酮缺乏也与LUTS发展有关[19]。多项研究认为,睾酮缺乏症对整体睡眠质量有负面影响。这些发现表明睾丸激素与老年男性夜尿症的发展具有直接或间接的关系。

3 夜尿症的鉴别诊断

由于夜间多尿症、夜间尿频、夜间遗尿症、尿失禁与夜尿症症状相似,须注意鉴别。(1)夜尿症与夜间多尿症的鉴别:夜间多尿症指夜间尿量占24 h尿量的比例升高。青年人夜间尿量≥24 h尿量的20%,中年人夜间尿量≥24 h尿量的20%～30%,老年人夜间尿量≥24 h尿量的3%。(2)夜尿症与夜间尿频的鉴别:夜间尿频指夜间从以睡觉为目的的上床休息开始到醒来后起床为止这段时间内排尿次数增多。夜尿症是在夜间睡眠中醒来排尿,排尿前后均为睡眠状态,不包含上床至入睡以及睡眠中醒来至起床这两个时间段[20]。(3)夜尿症与夜间遗尿症的鉴别:夜间遗尿症指年龄≥5岁的患者夜间睡眠中尿液非自主性漏出。夜间遗尿症患者睡眠中不能意识到膀胱充盈憋胀感,而非自主性尿液漏出。夜尿症患者睡眠中可以意识到膀胱充盈憋胀感,并从睡眠中醒来排尿。(4)夜尿症与尿失禁的鉴别:尿失禁指尿液非自主的漏出,与睡眠无关。尿失禁常见有充盈性尿失禁和急迫性尿失禁。尿失禁患者可以感知膀胱充盈,从睡眠中醒来,但醒来后不能抑制尿液排出,出现尿液非自主的漏出。而夜尿症患者醒来后可以控制尿液排出。

4 夜尿症的治疗

4.1 行为干预治疗

调整日常饮食,减少饮用酒精和咖啡类饮料,睡前限制液体摄入;睡前穿长筒袜及下午提升腿部可减少水肿,加强锻炼,增强体质。膀胱过度活动症(OAB)患者加强膀胱功能训练,逐渐减少排尿次数,加强盆底功能锻炼,增强盆底肌收缩力;睡前排尿;尿流率低、残余尿量增多的患者,建议睡觉前排尿采用2次或多次排尿法尽可能排空尿液,减少残余尿量;重症患者常需联合药物治疗。Soda等[21]研究发现,锻炼身体与夜尿症负相关,在男性中,每周活动≥1 h,夜尿症的发生率减少13%,重度夜尿症的发生率减少34%,Hashim等[22]研究发现,行为治疗下超过50%的患者夜尿症状改善。而OAB患者液体摄入量减少25%,夜尿症患者夜尿次数减少,限制前后依次为1.4次和1.3次(P<0.05),当液体摄入量减少32%时,夜尿症的发生由2.3次/晚减少至1.8次/晚[23],行为干预联合特拉唑嗪、扎来普隆治疗,平均夜尿次数由2.6次/晚减少至1.9次[24]。

4.2 药物治疗

BPH是夜尿症最常见的病因,治疗BPH常见药物有 α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂和植物制剂等。文献报道,药物治疗后BPH平均改善为9.5%～33%,但药物干预组和安慰剂组夜间排尿次数改变仅差0.2次[24]。多沙唑嗪、非那雄胺联合治疗,治疗组较安慰剂组夜间排尿次数明显减少,但与多沙唑嗪单药治疗相比,联合用药并未出现协同效应[25],α-受体阻滞剂联合磷酸二酯酶抑制剂同样未发现协同效应[26]。Kawahara等[27]联合催眠药雷美替胺和 α1-受体阻滞剂治疗的夜尿症伴BPH中发现,雷美替胺联合 α1-受体阻滞剂治疗4周,IPSS夜尿症得分由2.88减小到2.41,OABSS夜尿症得分2.63减少到2.13 。Shin等[28]报道氯索洛芬、α-受体阻滞剂及5α-还原酶抑制剂联合治疗夜尿症伴BPH患者较α-受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗效果显著,治疗3个月后两组夜尿发生次数较基线及夜尿减少次数之间均存在显著性差异。其他研究发现,镇静催眠药奥沙西泮可以使夜尿发生次数减少63%[29]。

4.3 去氨加压素的治疗

抗利尿激素是一种人类合成类似物,醋酸去氨加压素自1974年上市以来就开始在治疗尿崩症和夜尿症中被广泛应用。大量的临床研究已证明醋酸加压素在治疗夜尿症中疗效显著[30]。抗利尿激素能调节人体内液体总量和渗透平衡。血浆渗透压的升高会刺激脑下垂体分泌精氨酸抗利尿激素,从而促进肾重吸收水分,减少尿量。去氨加压素可以模拟精氨酸抗利尿激素与肾远端集合小管上V2受体结合,浓缩尿液,降低总尿量[31]。而去氨加压素比生理性精氨酸加压素作用更强。针对不同年龄、不同性别患者的长期和短期研究已经证实去氨加压素在治疗夜尿症中的功效[31-32]。研究发现与安慰剂对比,去氨加压素能显著减少夜间尿量,减少夜尿次数,提高患者生活质量。但值得注意的是,该药也存在腹痛、头痛、失眠和低钠血症等多种不良反应。其中低钠血症是药物相关的唯一严重并发症,低钠血症的风险随着年龄的增加而增大[33],多数发生在65岁以上老年人。存在低钠血症的65岁以上的高龄患者,应避免使用去氨加压素[34]。

4.4 抗毒蕈碱剂

抗毒蕈碱剂是一类被广泛应用于治疗膀胱过度活动症(OAB)的药物。包括酒石酸托特罗定、琥珀索利那新等。乙酰胆碱通过与毒蕈碱受体结合介导膀胱收缩和排尿,抗毒蕈碱剂可直接通过与毒蕈碱受体结合抑制逼尿肌收缩从而缓解尿频。研究表明,抗毒蕈碱剂还可能通过抑制传人神经发挥作用,从而缓解尿急症[35-36]。毒蕈碱受体在人体内分布广泛,全身用药可能引起便秘、口干、头痛和头晕等不良反应,发生率<10%[37]。在临床应用中发现抗毒蕈碱剂可以通过抑制膀胱不稳定收缩,降低膀胱敏感性,增加功能膀胱容量,适用于夜间膀胱容量缩小的患者。目前有关于抗毒蕈碱在治疗夜尿症中疗效的理论基础还较少,需要进一步验证。

4.5 睾酮替代治疗

睾酮替代疗法(TRT)是目前比较热的新技术,一项在509例年龄40岁至79岁男子的研究发现，血清睾酮激素水平与夜尿症显着相关,而上四分位数血清睾酮水平的男性为44%,在最低四分位数中,发生夜尿的风险降低[38],另一项涉及2 180例患者的研究表明,每当晚上患者醒来时,睾酮激素下降0.142 μg / L,特别是夜尿多尿的患者,均伴有血清睾酮的下降[39],Kim等[40]指出,血清总睾酮水平可能对下尿路症状的发展有一定作用,并表明它们在患有4次或更多次患者中夜尿水平显著降低,在一组632例患者中,患者平均总睾酮激素水平为(2.21±0.51) μg/mL,夜尿症患病率较高[41],经过TURP手术，睾酮水平较低的患者中也经常观察到夜尿症状[42]。血清睾酮水平降低,男性夜尿症状明显增加,经过12周的去氨加压素治疗,可明显改善低睾酮水平。睡眠障碍是夜尿发生的一个重要原因,最近的研究表明内源性睾酮激素产生依赖于睡前3小时不间断的深度睡眠,并且各种睡眠障碍,包括异常睡眠质量和持续时间,昼夜节律紊乱,睡眠呼吸暂停综合征(SAS)均可降低睾酮水平[43-44]。最近的一项随机临床试验发现TRT改善男性夜尿症,睡眠状况和生活质量[45]。Yassin等[46]报道,TRT可以改善夜尿症患者的IPSS评分,残余尿和膀胱壁厚度,并且TRT中断导致这些临床状况恶化。基于压力流动研究,TRT被发现有助于前列腺体积的显着增加和改善,在IPSS评分中,并且显着增加最大膀胱容量和依从性,改善储尿症状。

5 结论

夜尿症近年来一直备受关注,严重影响身体健康和生活质量,目前定义存在一定争议,缺少量化指标,缺乏统一规范,给相关研究人员带来极大困扰。夜尿症不是一种单一的疾病,而是多因素导致的一大类年龄相关性疾病,随着现代社会的发展和老龄化社会的到来,夜尿症逐渐引起医务人员及患者的重视,夜间多尿、全天多尿、膀胱容量减少和睡眠障碍是主要原因。详细询问病史、体格检查和辅助检查,记录72 h排尿日记,全面评估病情是诊断夜尿症的基本流程。由于夜尿症病情复杂,单一药物的治疗往往不能取得理想的效果,常需个体化、联合用药。使用去氨加压素、利尿剂等夜尿症状明显缓解。目前夜尿症对联合治疗的研究较少,TRT治疗是一种最新方法,还没有被推广,随着研究的深入,必将成为一种新的治疗方法。

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Advancesonresearchandtreatmentofnocturia

QIANDuocheng,WUDenglong

DepartmentofUrology,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai200065,China

Nocturia is a very common but often overlooked disease,with a high morbidity.Previous studies have shown a correlation with depression,sleep disorder,mood disorder,and fall.The pathophysiological mechanism of nocturia is diverse and the definition is controversial.Its clinical manifestations are similar to nocturnal urination,enuresis,and urinary incontinence.The treatment for nocturia using a single medicine often fails to achieve desired effects,whereas combinations of drugs may be a new direction.This article reviewed the definition,etiology,differential diagnosis,and treatment of nocturia.

Nocturia; Symptom of lower urinary tract; Testosterone; Diagnosis; Treatment

R656

A

2095-378X(2017)03-0198-05

2017-07-04)

钱多成(1989—),男,硕士研究生,从事泌尿外科

吴登龙,电子信箱:wudenglong@163.com

10.3969/j.issn.2095-378X.2017.03.015