康复新液预防与治疗鼻咽癌放疗所致口腔黏膜炎的效果观察

白洪芳， 江庆华， 曾万琴， 李 彬， 向开华， 郎锦义

(四川省肿瘤医院·研究所， 四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 放疗科， 成都 610041)

康复新液预防与治疗鼻咽癌放疗所致口腔黏膜炎的效果观察

白洪芳， 江庆华， 曾万琴， 李 彬， 向开华， 郎锦义△

(四川省肿瘤医院·研究所， 四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 放疗科， 成都 610041)

目的： 观察康复新液对鼻咽癌放疗所致口腔黏膜炎预防与治疗的有效性。方法： 采用随机、平行对照、多中心临床研究，入选患者在放疗开始同时使用药物漱口防治黏膜炎，试验组给予康复新液，对照组给予复方硼砂含漱液。采用CTCAE v3.0口腔黏膜炎分级标准和VRS疼痛分级标准，评价两组患者在试验过程中和试验结束时的口腔黏膜炎和口腔疼痛的的发生率及其程度变化。结果： 实际入组240例，可评价疗效215例；其中试验组107例，对照组108例。试验组能显著降低试验过程中和试验结束时的口腔黏膜炎的发生率，差异具有统计学意义(P=0.021，P=0.008)；能减轻口腔黏膜炎的严重程度，降低黏膜炎等级，差异有统计学意义(P=0.010)。能显著延迟口腔黏膜炎的发生时间；当出现不同等级黏膜炎的时候，试验组完成的累积放疗剂量显著高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.001，P=0.038，P<0.001)；试验组能降低口腔疼痛的发生率，差异具有统计学意义(P=0.001)；能减轻口腔疼痛的严重程度(P<0.001)。结论： 康复新液能有效防治鼻咽癌放疗所致口腔黏膜炎和口腔疼痛，疗效优于复方硼砂含漱液，值得临床推广应用。

康复新液；复方硼砂含漱液；鼻咽癌；放疗；口腔黏膜炎；口腔疼痛

放疗是鼻咽癌的首选治疗方法。但放疗在杀灭肿瘤的同时，也会导致正常组织放射性损伤，放射性口腔黏膜炎在鼻咽癌放疗的患者中发生率为100%[1]。当总照射剂量达到20Gy时，几乎所有的患者均出现一定程度的口腔黏膜炎，主要表现为粘膜充血、水肿、糜烂、溃疡或伴继发感染，症状以疼痛为主，损伤程度随着放射剂量的递增而逐渐加重[2]，影响正常进食并引起相关副反应如脱水、味觉异常、营养不良。在骨髓抑制患者中还会出现继发感染或成为感染源[3]。严重者需中断治疗。另一方面，导致生活质量下降，体重丢失，住院时间延长、额外镇痛剂的使用、肠外营养的供给、液体替代治疗及感染预防治疗等而严重增加患者的经济负担[4-7]。寻找安全有效的药物和方法来防治放射性黏膜炎，使患者顺利地完成放疗并减轻放疗带来的不适感显得尤为重要。已有研究表明[8-11]，康复新液具有抗感染、促进肉芽组织生长、促进血管生成、改善创面微循环、消除炎症水肿、修复溃疡创面的功效，并具有激活免疫系统、增强细胞免疫的作用，临床上用其治疗口腔黏膜炎，疗效显著。本试验自2012年8月至2014年6月观察康复新液对鼻咽癌患者放疗所致口腔黏膜炎的预防和治疗效果。现将结果报告如下：

1 材料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 纳入标准 经组织病理学确诊、无远处转移的初诊鼻咽鳞癌患者；2010 AJCC第7版鼻咽癌临床分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者；年龄18～70周岁，性别不限；接受根治性放疗；KPS评分≥70分；预计生存期至少6个月；自愿参加本试验并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 妊娠期、哺乳期妇女及试验期间不能有效避孕的育龄妇女；存在活跃的口腔传染病，包括口咽念珠菌和颜面部疱疹或其他口腔疾患者；老年干燥性口腔炎患者；复发或残留鼻咽癌患者；新辅助化疗或同步化疗采用5-氟尿嘧啶方案的患者；同步使用分子靶向治疗的患者；合并严重心、肝、肾、造血系统和神经系统疾病，精神病患者，糖尿病血糖控制不满意者；过敏体质者，已知或怀疑对试验药物过敏者；酒精和/或药物滥用者；3个月内参加过其他药物临床试验者；存在其它研究者认为不适合参加本试验者。

1.2 研究药物

康复新液，国药准字Z43020995，规格100mL/瓶，批号：M1204191；有效期：36个月，湖南科伦制药有限公司生产；复方硼砂含漱液，国药准字H31022772，规格250mL/瓶，批号：120308；有效期：24个月，上海运佳黄浦制药有限公司生产。

1.3 试验设计

采用多中心、随机、平行对照的临床试验设计方法纳入5家医院行放疗的240例初治鼻咽癌患者。分中心试验均通过该中心伦理委员会同意。受试者按照1 ∶1的比例被随机分配到试验组和对照组。随机编码的产生采用分层区组随机化，按中心进行分层，利用SAS软件模拟产生。研究者根据由计算机产生的随机号编制的药物编号，根据受试者入组时间的先后顺序，在各中心从最小药物编号开始依次发放试验用药。试验组含服康复新液，一日3次(早、中、晚餐后)，用药前先用清水漱口清洁口腔，然后取康复新液10mL，用鼓颊和吮吸交替方式含漱3～5分钟后缓慢吞服；对照组含漱复方硼砂含漱液，一日3次(早、中、晚餐后)，用药前先用清水漱口清洁口腔，然后取复方硼砂含漱液10mL，加5倍量的温开水稀释后，用鼓颊和吮吸交替方式含漱3～5分钟后吐出。康复新液或复方硼砂含漱液均从放疗的第一天开始，直至患者出现3级口腔黏膜炎或放疗结束。当患者仅出现0～2 级口腔黏膜炎时，不得使用其它治疗口腔黏膜炎的药物(如口泰、洗必泰、聚维酮碘漱口液、外用重组人表皮生长因子、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子、外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子、西瓜霜等)；不允许使用激素、抗生素等进行治疗，如必须使用，该病例做退出处理；如患者出现口腔真菌感染，可使用碳酸氢钠漱口液及抗真菌药物，但必须详细记录；当患者出现2 级疼痛时可给予利多卡因漱口，但必须详细记录。

1.4 评价标准

本研究治疗观察周期从放疗第一天起直至患者出现3级口腔黏膜炎或放疗结束。由经过统一培训的护师作为观察员，每天上午8 ∶00～10 ∶00观察放疗过程中受试者的口腔黏膜炎情况，采用CTCAE v3.0标准[12](表1)和VRS标准[13](表2)分别记录口腔黏膜炎和口腔疼痛的分级程度 。记录放疗开始和结束时间及中断时间，累积放疗剂量；记录药物相关不良反应及停药时间。主要疗效指标为放疗过程中的口腔黏膜炎的发生率及其程度变化。次要指标为放疗过程中口腔疼痛的发生率及其程度变化。

表1 口腔黏膜炎分级评价标准

表2 描述性疼痛分级评价标准(VRS)

级别 表现0无痛1轻度疼痛,有疼痛但可忍受,能正常生活,睡眠不受影响2中度疼痛,疼痛明显,不能忍受,要求用止痛药,睡眠受干扰3重度疼痛,疼痛剧烈,不能忍受,睡眠受严重干扰,可伴有自主神经紊乱或被动体位

1.5 放化疗方法

1.5.1 放疗方案 全部患者均接受根治性放射治疗。放疗技术采用适形调强放疗(IMRT/IGRT)，鼻咽肿瘤GTV66～74Gy(2.1～2.3Gy/次)，颈部阳性淋巴结GTVln60～70Gy(2.0～2.2Gy/次)，CTV- 1 60～66Gy(1.8～2.0Gy/次)，CTV- 2 54～60Gy(1.8～2.0Gy/次)，颈部预防CTVln50～55Gy(1.8～2.0Gy/次)，5 次/周。各中心加速器剂量率及出束准确率必须经过统一测定，并在治疗过程中监测以保证患者受照剂量的可靠性。

1.5.2 化疗方案 除Ⅰ期患者不进行化疗外，其余患者均需进行TP方案化疗。多西他赛剂量为75mg/m2,d1,顺铂剂量为80～100mg/m2,d1，21天/周期，新辅助化疗为两周期的TP方案化疗后开始与放疗同步2～3周期TP方案化疗；同步放化疗为放疗同步2～3周期TP方案化疗。

1.6 统计学方法

利用SAS统计软件包进行统计分析，采用秩和检验、t检验对观察指标进行分析。P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

本试验共入组240例，试验组120例，对照组120例。剔除10例(4.17%)。全组脱落15例(6.25%)，可评价病例215例。试验组107例，对照组108例。两组患者在性别、年龄、身高、体重、KPS评分、过敏史、鼻咽癌分期、放化疗方案、治疗时间的组间比较，差异均无统计学意义，见表3。

表3 实验组和对照组一般资料比较

指标试验组对照组X2/tP性别 男70(65.4)83(76.9)3.420.064 女37(34.6)25(23.2)年龄(岁)46.3±11.048.0±10.0-1.180.241身高(cm)162.4±7.7163.4±6.9-1.080.283体重(kg)59.3±10.961.7±10.5-1.650.100过敏史 无102(95.3)105(97.2)0.5390.499 有5(4.7)3(2.8)鼻咽癌临床分期Ⅰ～Ⅱ期12(11.2)18(16.7)1.3110.649Ⅲ～Ⅳ期95(88.8)90(83.3)100分3(2.8)3(2.8)KPS90分96(89.7)92(85.2)0.8850.629评分80分8(7.5)12(11.1)70分0(0.00)1(0.92)放化单纯调强放疗3(2.8)8(7.4)疗新辅助加放疗20(19.7)19(17.6)2.350.126方案同步放化疗 84(78.5)81(75.0)治疗时间(天)48.0±17.243.6±21.50.870.388

2.2 口腔黏膜炎的发生率、发生时间及其程度变化

本研究显示，试验过程中试验组3级黏膜炎的发生率是40.2%.对照组3级黏膜炎的发生率是53.7%，试验组3级口腔黏膜炎的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P=0.021)；在试验结束时，试验组2、3级黏膜炎的发生率分别是29.9%、37.4%，对照组2、3级黏膜炎的发生率分别是32.4%和53.7%。试验组2、3级口腔黏膜炎的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P=0.008)(见表4)。试验组试验过程中口腔黏膜炎最高等级减去试验结束时的口腔黏膜炎等级为1的有11例(10.3%)。对照组试验过程中口腔黏膜炎最高等级减去试验结束时的口腔黏膜炎等级为1的有2例(1.9%)。试验组能减轻口腔黏膜炎的严重程度，降低黏膜炎等级，与对照组相比差异有统计学意义(P=0.010)(见表5)。

表4 试验过程中*和试验结束时发生不同等级口腔黏膜炎的比较N(%)

*指试验过程中病例出现过的口腔黏膜炎最高等级

表5 试验过程中和试验结束时口腔黏膜炎等级的变化情况比较N(%)*

组别减少0级减少1级ZP试验组96(89.7)11(10.3)2.580.010对照组106(98.1)2(1.9)

*指试验过程中病例出现的口腔黏膜炎最高等级减去试验结束时的口腔黏膜炎等级

试验组较对照组能显著延迟口腔黏膜炎的发生时间，发生1、2、3级黏膜炎时间试验组分别为(18.6±8.1)天；(28.0±8.3)天；(36.9±7.7)天；对照组分别为(14.5±6.5)天，(23.7±9.2)天，(30.5±8.8)天。试验组各级黏膜炎的发生时间晚于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001，P=0.001，P<0.001)(见表6)。发生1、2、3级口腔黏膜炎时试验组的累计放疗剂量分别为(27.9±11.0)Gy；(42.0±11.0)Gy；(56.2±10.2)Gy；对照组的累计放疗剂量分别为(22.1±8.9)Gy，(37.3±18.7)Gy，(46.0±12.1)Gy。当出现不同等级黏膜炎的时候，试验组完成的累积放疗剂量显著高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.001，P=0.038，P<0.001)(见表7)。

2.3 口腔疼痛的发生率及其程度变化

试验过程中试验组2、3级口腔疼痛的发生率分别是48.6%， 3.7%，对照组2、3级口腔疼痛的发生率分别是69.4%，4.6%。比较两组在试验过程中发生最高等级口腔疼痛情况，试验组2、3级口腔疼痛发生率低于对照组，差异有统计学意义(P=0.001)；试验结束时，试验组2、3级口腔疼痛的发生率分别是45.8%，2.8%，对照组2，3级口腔疼痛的发生率分别是67.6%，3.7%。试验结束时，试验组2、3级口腔疼痛发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)，见表8。

表6 发生口腔黏膜炎时间的比较*

口腔黏膜炎等级组别例数发生时间(天)tP1级试验组10618.6±8.14.08<0.001对照组10814.5±6.52级试验组8328.0±8.33.240.001对照组9523.7±9.23级试验组4336.9±7.73.80<0.001对照组5830.5±8.8

*指从放疗开始到发生各级口腔黏膜炎的时间

表7 出现各级口腔黏膜炎的累计放疗剂量的比较

口腔黏膜炎组别例数累计放疗剂量(Gy)tP1级试验组10627.9±11.04.22<0.001对照组10822.1±8.92级试验组8342.0±11.02.100.038对照组9537.3±18.73级试验组4356.2±10.24.45<0.001对照组5846.0±12.1

表8 试验过程中*和试验结束时发生不同等级口腔疼痛的比较N(%)

*指试验过程中病例出现过的口腔疼痛最高等级

2.4 安全性评价

本试验安全性评价显示两组患者均未出现严重不良事件，两组不良事件发生率，不良事件严重程度和结局差异均无统计学意义。 无中断治疗和延期治疗病例。

3 讨 论

2010年ESMO口腔黏膜炎临床操作指南指出：接受放疗的头颈部癌患者3级及以上口腔黏膜炎发生率可达85%[14]。放射性黏膜炎被认为是放疗过程中最痛苦的副反应，约15%患者必须住院治疗[15]。黏膜炎使正常组织对放射线耐受性降低，限制放疗剂量[16]，影响疗效甚至导致患者放弃放疗。放弃或中断放疗增加肿瘤残留和复发转移的风险，影响患者预后[17-18]。

3.1 口腔黏膜炎的发病机理及药物治疗机制

放射性口腔黏膜炎的发生机制复杂。首先放射线引起黏膜上皮细胞坏死或凋亡，破坏其分裂补偿机制，直接导致黏膜上皮细胞损伤。放射线在作用于肿瘤细胞的同时，也作用于正常细胞，使细胞内产生过氧化根及自由基作用于DNA、酶以及细胞膜，造成细胞损伤[19]，使口腔黏膜脆性增加, 极易破溃。放射治疗可损伤唾液腺，改变口腔内环境，使唾液分泌减少，口腔的免疫和自洁功能降低，导致口腔菌群失调而产生炎症；放化疗抑制全身免疫系统, 引起中性粒细胞减少，机体免疫力下降[20]。

康复新液是从美洲大蠊中提取的纯中药制剂，含多元醇类、表皮生长因子、黏氨酸、黏糖氨酸及多种氨基酸等活性物质。其作用有抗炎、抗病毒、抗辐射、抗氧化、抗肿瘤；改善局部血液循环、消除炎性水肿、加速创面肉芽组织生成和上皮细胞增殖，缩短创面的愈合时间，为迅速修复溃疡创面打好基础；提高机体免疫功能，提高巨噬细胞的吞噬能力、淋巴细胞及血清溶菌酶的活性，从而调节机体的生理平衡[21]。文献报道[22]康复新液对大鼠单纯创伤、放射复合伤组伤口中性粒细胞数量和功能有明显的提高，且有促进单纯创伤伤口和合并全身放射损伤的皮肤伤口中细胞外基质(extracellular matrixc，ECM)合成与分泌的作用，促进放疗所致口腔黏膜炎的愈合。陈晓红[23]等研究认为电离辐射能引起中性粒细胞肌动蛋白功能异常而致使中性粒细胞吞噬活性降低，伤口中性粒细胞数量和功能的下降是全身照射引起愈合延迟的原因之一，康复新液能改善中性粒细胞肌动蛋白功能，提高伤口中性粒细胞数量。另外，康复新液能在一定程度上抑制放射损伤引起的钙依赖性钾通道开放增加，维持正常细胞功能，这可能是康复新液促愈作用的一个重要途径[24]。

复方硼砂含漱液成份每100ml含硼砂、碳酸氢钠各1.5g，液化酚和甘油0.3ml。硼砂与低浓度液化酚具有消毒防腐作用；甘油除对口腔黏膜具有保护作用外，还能与硼砂、碳酸氢纳发生反应生成甘油硼酸钠，更有利于主药发挥药效；是临床上治疗口腔黏膜炎使用最普遍的含漱液[25]，故选择其作为试验对照药。

3.2 康复新液降低口腔粘膜炎的发生率，延迟口腔黏膜炎的发生

根据CTCAE v3.0定义，连续的溃疡或假膜，微小擦伤引起出血为3级黏膜炎，临床症状重，患者常常不能由口进食，需进行激素和/或抗生素治疗，导致放疗中断。本试验研究截止事件为3级黏膜炎，以预防作用研究为主。本研究显示，试验过程中试验组3级黏膜炎的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P=0.021)；在试验结束时试验组2、3级黏膜炎的发生率分别是29.9%， 37.4%；对照组2、3级黏膜炎的发生率分别是32.4%和53.70%。试验组2、3级黏膜炎的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P=0.008)。 试验组降低黏膜炎等级1级发生率高于对照组，差异有统计学意义(P=0.010)。提示康复新液通过其治疗作用能降低各级尤其较高等级口腔黏膜炎的发生率，提高了患者对放疗的耐受性，从而保证放疗的连续性。

本试验显示与对照组相比，康复新液能显著延迟各级口腔黏膜炎出现时间，试验组出现各级黏膜炎的时间与对照组相比差异有统计学意义(P<0.001，P=0.001，P=0.001)。且康复新液能提高出现各级黏膜炎时累积放疗剂量，试验组与对照组相比差异有统计学意义(P<0.001，P=0.038，P<0.001)。与既往研究结果类似。如彭希琳等[26]采用康复新液雾化吸入防治鼻咽癌放疗引起的口咽粘膜反应108例，与消炎漱口液治疗的90例进行比较，康复新组口腔粘膜反应出现的时间较迟(P<0.001)。武霞[27]等采用康复新液含漱防治放射性口腔黏膜损伤64例，与白介素-11含漱治疗的64例比较，治疗组口腔黏膜出现损伤时的放射剂量明显高于对照组(P<0.01)。由此可见，康复新液能提高患者的放疗耐受性，在出现重度粘膜炎时放疗累积剂量较高，在一定程度上保证患者顺利完成放疗。

本试验采用描述性疼痛分级评价标准(VRS)分析两组口腔疼痛情况，发现康复新液能降低高等级口腔疼痛的发生率，试验过程中试验组2、3级口腔疼痛的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P=0.001)。在试验结束时试验组2、3级口腔疼痛发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。口腔疼痛导致患者不愿意进食影响机体一般情况，更为重要的是患者常出现心理负担，有可能因为主观因素放弃治疗。康复新液能减轻患者口腔疼痛，从临床症状及心理方面增加患者治疗顺应性。

综上，康复新液能有效防治放化疗所致口腔黏膜炎，降低黏膜炎的发生率和严重程度、缓解口腔疼痛优于复方硼砂含漱液，疗效显著，且使用方便安全，值得临床推广应用。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任。

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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Effect of Kangfuxin Solution on the Prevention and Treatment of Radiotherapy-induced Oral Mucositis in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma

Bai Hongfang , Jiang Qinghua, Zeng Wanqin, et al

(DepartmentofRadiationOncology,SichuanCancerHospital&Institute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To evaluate the efficacy of Kangfuxin Solution on oral mucositis induced by radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma. Methods: A total of 240 patients were enrolled into a randomized, parallel-group, multicenter clinical trial. Patients were randomized to receive either Kangfuxin Solution (test group) or compound borax gargle (control group) at the beginning of radiotherapy. Oral mucositis and pain were evaluated by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 and the Verbal Rating Scale (VRS). Results: Of 240 patients enrolled, 215 were eligible for efficacy analysis. Compared with the control group(n=108), the incidence of oral mucositis in the test group(n=107) were significantly reduced during the process of this study and after the study (P=0.021，P=0.008; respectively). In addition, the severity and grade of oral mucositis in the test group were significantly reduced (P=0.010). The time to different grade of oral mucositis occurrence was longer in test group, and the accumulated radiation dose was higher in test group comparing to the control group(P<0.001,P=0.038,P<0.001; respectively). The test group showed lower incidence and severity of oral pain than the control group(P=0.001,P<0.001; respectively). Conclusion: Kangfuxin Solution can effectively prevent and treat oral mucositis and oral pain induced by radiotherapy in patients with NPC. The efficacy is better than compound borax gargle, worthy of clinical application.

Kangfuxin Solution; Compound Borax Gargle; Nasopharyngeal Carcinoma; Radiotherapy; Oral Mucositis; Oral Pain

2016- 09- 13

2017- 01- 10

白洪芳(1969-)，女，四川芦山人，本科，副主任护师，从事肿瘤放化疗护理工作。

△郎锦义，主任医师，博士生导师，E-mail:langjy610@163.com

R739.63;R730.55;R730.6

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.01.009