规范原发性肝癌病人诊治，改善患者长期预后*

文天夫

(四川大学华西医院 肝脏外科， 成都 610041)

规范原发性肝癌病人诊治，改善患者长期预后*

文天夫

(四川大学华西医院 肝脏外科， 成都 610041)

我国是世界肝癌高发国之一，每年超过30万人死于肝细胞癌(HCC)，占全球肝癌死亡人数的一半左右，占我国癌症死亡原因的第二位[1]。因此，肝癌研究与临床工作正面临巨大的挑战。

1 慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者需定期复查，治疗的概念需要普及，做好肝癌的早诊和筛查

从全球看，至少三分之一的肝硬化是因为慢性乙肝病毒感染，其中相当部分最终会发展到肝癌[2-3]。我国乙肝表面抗原携带率从1992年的9.75%下降至2006年的7.18%，一般人群的抗HCV阳性率为3.2%[4]，因此这上亿的高危病人应该置于医学监管之下。要做到这点，需要患者家庭和个人的努力，也需要社会特别是乡镇和社区医生的努力。每个家庭负责人需要明确其成员的疾病高危因素，如乙肝、丙肝感染情况，如有，需要定期复查；如不清楚，应去检查明确；乡镇及社区医生也应明确其负责区域每位居民的健康高危因素，如不清楚，应通知进行检查，发现其有高危因素后，应向其本人和家人明确，并按时提醒去复查。其中一部分慢性乙肝、慢性丙肝病人还需进行抗病毒治疗。乡镇及社区医生如不清楚治疗方法，应转诊到上级医院的肝炎专科进行处理。所有医务工作者都应了解慢性乙肝和慢性丙肝的危害，如工作中遇见，也应做出筛查与建议，如不能清楚就应建议到肝炎专科医生进行处理。

由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,十分强调肝癌的早期监测和早期筛查，其常规筛查指标包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声检查(US)。对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染、嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般应每隔6个月进行一次检查[5]。有研究显示，单独的肝脏超声检查仅可发现40%的早期(即单个≤5cm,或3个以下每个不超过3cm，Milan标准)肝癌,联合AFP检查可提高早期发现率。欧洲肝病协会同时还要求，应在有经验的医院与有经验的超声科医生进行筛查[6]。

2008～2009年，中国抗癌协会牵头32家医院对我国肝癌患者进行了一个调查(样本量2 201例)，分析结果显示，晚期(伴门脉癌栓、淋巴转移或远处转移等)达到53.9%，中期(多于3个，或3个以内但其中一个大于3cm)占27.1%,早期(即符合Mila标准)仅占15.3%；同时，其中78%伴有肝硬化等背景肝病(未发表资料)。从本人的门诊体会看，大致遇到的10个肝癌病人中，仅2个有手术切除的机会。这些结果显示，肝癌早诊早治的路还很远。

2 加强对原发性肝癌极其复杂的生物学特性的认识及研究

肝癌极其复杂的生物学特性使得肝癌切除术后5年复发率达到30%～70%,多年的临床和基础研究虽有一定进展，但并未使小肝癌切除后的5年生存率得到明显的提高。可能与下列因素有关：第一个表现在肝癌的起源模式上, 70%为单中心,30%左右为多中心发生，不少肝癌影像上的多个结节,实际上是肝内转移造成的。 Lim等[7]发现，卫星结节发生率在<5cm和>5cm肝癌中分别为7%和23%，是影响总生存率的预测因素。还有研究显示，92.3%的肝癌标本近端和91.7%的肝癌标本远端出现微转移灶的最大扩散距离分别为<1.5cm和<3cm[8]，可作为检查和治疗的重点区域，且卫星结节也是术后复发风险的重要预测因素[9]。第二个表现在血管侵犯，即门静脉癌栓与肝静脉癌栓的形成，其早期形式是脉管内癌栓(MVI)。MVI主要指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团。MVI多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支(含肿瘤包膜内血管)，这与门静脉血流动力学紊乱，成为肝癌主要的出瘤血管有关。肝静脉分支作为肝癌次要的出瘤血管也可发生MVI；偶可见肝癌侵犯肝动脉、胆管以及淋巴管等脉管小分支[10]。Pawlik等[11]发现，MVI的发生与肝癌瘤体大小呈正相关。MVI的发生率在瘤体直径<3cm、3.1～5cm、5.1～6.5cm和>6.5cm的肝癌中分别为25%、40%、55%和63%，肝癌的瘤体大小和数量均是预测MVI的重要指标。MVI是肝癌病人预后的重要预测指标，肝癌伴MVI的病人行肝移植术，术后3年无瘤生存率和3年总生存率也会显著降低。第三个表现在恶性递增，有研究显示，小肝癌直径约3cm时，是其生物学特性由相对良性向高度恶性转变的重要时期，≤3cm的小肝癌可出现特定基因改变；>3cm肝癌发生MVI、卫星结节以及不良预后的风险明显增加；≤3cm小肝癌病人术后5年总生存期和无复发生存期分别为67.8%和52%，显著好于>3cm肝癌病人的42.3%和29.3%[12]。第四个表现在外周侵袭，根据目前对肝癌的认识，肝癌的外周区域是肿瘤异质性区域、高侵袭性细胞群体分布的集中区域、微血管侵犯和卫星结节形成的高发区域、影响转移复发和预后的高风险区域[13]。还有表现在肝癌高度异质性等。这些复杂的生物学特性，反映在外科临床上就是，不少的肝癌切除实际上仅是目标肿瘤切除，而不是根治性切除[14-15]。因而有学者很早就提出了肝癌的三级根治标准[5]：Ⅰ级标准：完整切除肉眼所见肿瘤, 切缘无残癌。Ⅱ级标准：在Ⅰ级标准基础上增加 ：①肿瘤数目≤2个；②无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；③无肝门淋巴结转移；④无肝外转移。Ⅲ级标准：在Ⅱ级标准基础上, ①术前血清AFP增高者, 术后 2月内AFP应降至正常;②影像学检查未见残存肿瘤。所以,对于一位甲胎蛋白升高的病人,术后两月才能明确该患者的根治性问题，此时还要排出其有MVI的情况等。

3 规范诊治,努力提高肝癌患者的无瘤生存率与总体生存率

3.1 肝癌规范化诊断流程的建立与运行

对于有慢性乙肝、慢性丙肝的患者，一旦出现肝脏实性占位性病变，应行相应检查，作出较为明确的诊断。一般认为肝癌的诊断主要取决于三大因素，即慢性肝病背景、影像学检查结果以及血清AFP水平。典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。符合以下四项中的任何一项即可诊断HCC[5]:①具有肝硬化以及慢性HBV和/或HCV感染的证据，病灶大于2cm者, CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC。②具有肝硬化以及慢性HBV和/或HCV感染的证据，如果肝脏占位直径为1～2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，才可诊断HCC，以加强诊断的特异性。③病灶大于2cm,一项典型的影像学表现,血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等,也可诊断HCC。④肝脏占位性病变，穿刺活检诊断HCC。近年肝脏超声造影检查和术中超声检查在肝癌的诊治中也显示出不可替代的作用[16-17]。肝癌的术前全科讨论，及肝癌的MDT，尤其是影像学医师的参与，会在诊断和首次恰当治疗抉择中起到极其重要的作用。肝脏占位性病变，特别是小的病变如果不能诊断肝癌，或肝癌诊断的可能性小，不主张作射频或介入治疗，可以严密随访。

3.2 术前详尽评估与预测，选择合适治疗方式

由于AFP仅在30%的肝癌病人中达到明显升高，及肝癌的影像学不典型表现，及肝癌易伴卫星灶和肝内转移,因此拟行手术的病人，应考虑两种影像学检查包括肝脏超声造影检查，进一步明确伴否癌栓、多个或卫星结节、甚至肝癌的边界与生长方式。还可联合检测生物标志物[18-19]，联合检测SUVmax、DCP和肿瘤大小[19]预测MVI的发生。目前的研究已明确，边界不规则生长或多结节融合生长的HCC多伴有MVI[20]。小肝癌宜首选手术切除，不宜手术切除患者，才选择射频治疗[21-22]。伴门脉癌栓、淋巴结转移和远处转移的HCC不宜推荐作肝脏移植[23]。符合杭州标准肝癌并伴重度肝硬化或肝功能失代偿患者的最佳治疗为肝脏移植[23-24]。有伴门脉主干及一级分支癌栓的HCC行手术切除能够带来生存获益的报告[25],但需RCT研究进一步证实。对于多发性肝癌，相关研究显示，在满足手术安全性的条件下，肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌患者可能从手术显著获益；若肿瘤数目>3枚，即使手术切除，在多数情况下其疗效并不优于肝动脉介入栓塞等非手术治疗[26]。切除范围较大导致残余肝体积过少或顾忌余肝的功能，是降低根治性切除率的主要原因。为了提高肝癌的切除率，可采用以下方法：①术前TACE可使部分患者的肿瘤缩小后再切除[27]；②经门静脉栓塞(PVE)主瘤所在肝叶，使余肝代偿性增大后再切除。但多需4～6周时间以等待对侧肝组织增生，为减少等待期间肿瘤进展的风险，可考虑与TACE联用[28]；③联合肝脏离断和门静脉分支结扎的二步肝切除术(ALPPS)是近年发展的新技术，适合于预期残余肝脏体积占标准肝体积不足30%～40%的患者，经过I期的肝脏离段和患侧门静脉分支结扎，健侧肝脏在1～2周后增生至30%或40%余肝体积，再接受安全的II期切除。术前评估非常重要，需要考虑肝硬化的程度、患者年龄、短期承受两次手术的能力和肿瘤快速进展的风险[29-31]；此外可借助腹腔镜技术或消融技术降低第一步手术的创伤，病人易于恢复，较轻松达到第二步手术[32]。

3.3 术中进一步明确肿瘤范围,采取适宜手术操作方式

如是右肝或左肝大肝癌，特别是影像学提示侵犯膈肌者，应考虑行前入路肝切除[33]，不宜先行游离肝脏。其余情况才考虑游离翻动肝脏。通常情况下，应预置入肝血流阻断带，需要时刻立刻启用。术中肝脏游离及探查完成后,还需要进行术中超声检查[16]，进一步了解余肝有无病灶，病灶与第一、第二和第三肝门的关系并帮助确定切线与切缘距离。如余肝发现明确或可疑病灶，术中应考虑同时切除或射频治疗[34]。根据ICGR15、肝硬化程度和肿瘤范围应首先考虑规则性肝切除，其次才考虑非规则性或肿瘤局部切除[35]。腹腔镜或机器人辅助肝切除临床发展较快，有创伤小恢复快的优点，基本要求也同开腹手术，但需考虑术中超声检查、入肝血流阻断、切缘及肿瘤不破裂等，关乎预后的循证医学证据任需积累[36]。总之，应在病人最佳预后导向下考虑与选择治疗。

3.4 术后治疗与随访

如术中发现和术后病理学报告显示有以下情况，应考虑继续治疗：①肝癌破裂；②肝癌侵及邻近器官；③术中发现伴门脉癌栓、肝静脉癌栓和/或胆管癌栓，或术后病理报告伴微血管癌栓；④术前甲胎蛋白升高的病人术后2月甲胎蛋白未降至正常范围；⑤病理报告淋巴结转移；⑥术后肝动脉造影显示残留阳性病灶等。治疗方式可根据病人具体情况考虑选择或联合应用TACE、索拉非尼，必要时加用胸腺肽α1[37-38]。

术后每3月～6月应复查肝脏影像学(超声、增强CT或增强MRI)、甲胎蛋白与异常凝血酶原、肝功能、血细胞和HBV-DNA(乙肝相关性者)。乙肝相关性肝癌病人按标准继续服用抗病毒药[39]。

4 结 语

尽管原发性肝癌具有极其复杂的生物学特性和临床表现[40]，经过规范化诊治，小肝癌切除后的5年生存率可以达到70%左右[22、41]。临床实践及相关研究均已表明，规范原发性肝癌患者诊治，能明显改善患者预后。

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文天夫，男，医学博士、外科学教授、主任医师、博士生导师、肝脏外科主任。1985年本科毕业于华西医科大学，并相继获硕士与博士学位，留华西医院工作至今。现任中国外科医师协会肝脏外科医师委员会副主任委员、四川省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员、四川省医师协会器官移植分会会长、四川省卫计委和四川省学术技术带头人、中国抗癌协会肝癌专业委员会常委、四川省抗癌协会常务理事。主要从事肝脏移植、肝胆外科和门脉高压症外科的临床工作与基础研究。获教育部、省级奖励3次(一等奖)，副主编或参编专著8部、已发表论文100余篇，其中SCI论文50余篇(第一或通讯作者)、主持多项国家及省市课题,获各级纵向研究经费200余万元,已培养硕士博士研究生40余名。

2016- 11- 14

*四川省支撑计划-慢性病毒性肝炎及重症肝病的综合防治研究(项目编号：2015SZ0049)

R735.7

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.01.002