一例霍奇金淋巴瘤化疗的药学监护

贾志强

（山西省大同市第一人民医院，山西 大同 037000）

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）是对放化疗比较敏感的恶性肿瘤之一，5年总生存率可达到90%以上，但治疗相关并发症愈发突出[1]。在保证疗效的情况下，如何制定化疗方案，减少化疗不良反应的发生，就成为目前研究的重点。本文通过阐述1例行ABVD（多柔吡星+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪）方案化疗的霍奇金淋巴瘤患者药学监护的全过程，探讨临床药师开展药学监护工作的模式与方法。现报告如下。

1 病例资料

患者，女，32岁，体表面积1.33 m2，无特殊诱因出现前胸壁疼痛，后发现局部隆起，约拇指指甲大小，质硬，有压痛，与体位变化无关，伴盗汗，无发热、无体重减轻。行胸部CT检查提示双侧胸廓入口区、双侧腋下、纵隔内、左肺门、双侧内乳区见多发淋巴结肿大，大小约3.3 cm×2.0 cm，胸骨破坏，并见软组织肿块包裹，较大层面范围约7.8 cm×5.1 cm。为进一步明确诊断行右侧腋窝淋巴结活检，病理提示：结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤。无不良嗜好和特殊家族史，否认药物、食物过敏史。已行两周期化疗，化疗方案为多柔吡星+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪方案，期间配合保胃、保肝、止吐、保心等对症支持处理。本次为行第3周期第1日的化疗再次入院。

入院体检：体温：36.5℃ ；KPS（Karnofsky Performance status），卡氏功能状态评分）：80分。全身浅表淋巴结未触及肿大，右侧腋窝见一长约3 cm的手术瘢痕，无压痛，胸前壁肿物消失，胸骨无叩痛，心肺听诊无异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾未及包块，双下肢无水肿。入院诊断：霍奇金淋巴瘤Ⅳ期；骨继发性恶性肿瘤。

辅助检查及检验：心电图示：窦性心律，正常范围心电图。生化及凝血4项未见明显异常。血常规示：粒细胞计数1.51×109/L↓。胸部CT检查提示双侧胸廓入口区、双侧腋下、纵隔内、左肺门、双侧内乳区见多发淋巴结肿大，大小约3.3 cm×2.0 cm，胸骨破坏，并见软组织肿块包裹，较大层面范围约7.8 cm×5.1 cm。右侧腋窝淋巴结活检，病理提示：结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤。

2 主要治疗过程和药学监护

该患者诊断为结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤多见于青年，常以无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大为首发症状，目前ABVD方案是其标准的化疗方案，与其他含博来霉素的化疗方案比，肺、骨髓远期不良反应发生率明显较低。化疗前2日予粒细胞集落刺激因子150 μg，ih，qd处理患者骨髓抑制情况。该患者选用ABVD方案化疗：多柔吡星35 mg d1、15+博来霉素15 mg d1、15+长春新碱2 mg d1、15+达卡巴嗪500 mg d1、15/Q28d，同时给予泮托拉唑钠保胃、复方二氯醋酸二异丙胺保肝、磷酸肌酸钠保护心肌，并于化疗前30分钟给予托烷司琼和地塞米松止吐，化疗期间同时进行心电监护，并针对患者胸骨转移灶，应用唑来膦酸进行抗骨溶治疗。

2.1 化疗方案选择

霍奇金淋巴瘤（HL）是来源于B淋巴细胞的一类特殊的恶性淋巴瘤。Thomas Hodgkin1832年首先报道此病，有研究表明：ABVD、Stanford V和MOPP/EBV/CAD的完全缓解率（CR）分别为89%、76%和94%，5年无失败生存率分别为78%、54%和81%，5年总生存率（OS）分别为90%、82%和89%[2]。目前ABVD方案是治疗霍奇金淋巴瘤化疗的标准方案。

该患者分期为Ⅳ期，给予6～8周期ABVD方案化疗，4～6周期后评价疗效，达CR或CRu者再给予2周期的巩固化疗，伴有巨大肿块者给予巩固性放疗。该患者已行2周期ABVD方案化疗，疗效评价为不完全缓解（CRu），应继续行原方案化疗。

2.2 化疗药物的药学监护

2.2.1 心脏毒性的药学监护

多柔吡星主要不良反应为心脏毒性，可用表柔比星替代多柔吡星以减轻心脏毒性。多柔吡星累积剂量超过450～500 mg/m2时须谨慎用药，心衰可在用药后几周出现，且可能对治疗无反应，一般认为QRS波降低是心脏毒性较为特异的表现。该患者化疗期间，使用磷酸肌酸钠保护心肌，同时常规监测心功能、心电图及血清酶学指标。

2.2.2 神经毒性的药学监护

长春新碱主要不良反应为剂量限制性神经毒性反应，以周围神经病变为多见，主要表现为四肢麻木、感觉异常、全身乏力、腱反射迟钝或消失等。长春新碱单次最大量不超过2mg，其神经毒性与累积量有关，该患者已行2周期ABVD方案化疗，所以本次化疗时关注患者神经毒性表现。对于神经毒性，尚无有效的治疗，出现神经毒性时可考虑剂量调整，或予维生素、甲钴铵进行神经保护[3]，出现明显不良反应时应立即停药。

2.2.3 肺毒性的药学监护

博来霉素可致肺毒性，常见症状为干咳、呼吸困难、疲乏不适感、发热等。博来霉素总剂量不可超过300～450 mg/m2[4]。出现肺毒性症状，不能排除或证实与博来霉素相关也应立即停药，必要时予肾上腺皮质激素处理，抗生素预防继发感染，化疗期间注意肺活量、动脉内氧气分压等指标。

2.2.4 其他不良反应的药学监护

联合化疗方案中，达卡巴嗪属于高致吐风险化疗药物，依据2013NCCN止吐指南治疗原则，推荐为三联止吐方案，结合患者前两周期消化道不良反应情况，予“地塞米松+托烷司琼+异丙嗪”进行止吐治疗，止吐效果可达完全缓解。托烷司琼可引起便秘，嘱患者多饮水、适当运动、进食高纤维素食物，患者化疗期间未出现便秘。长春新碱可引起脱发，但一般是可逆的，嘱患者不要惊慌。该化疗方案中，多柔吡星及博来霉素均可引起骨髓抑制，一般出现在给药后的7～10 d，嘱患者出院后必须定期监测血常规，并将监测结果及时告知医生。

2.3 对肿瘤溶解综合征（TLS）的药学监护

TLS肿瘤细胞快速溶解后细胞内各种电解质离子、核酸和蛋白质及其代谢产物大量、突然释放入血并超过机体的自身稳定机制所引起的代谢紊乱综合征[5]，其特征为高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症，病死率较高，常见于对化疗敏感的快速增长的恶性肿瘤，如淋巴瘤、白血病等肿瘤，应及早发现并积极防治。

2.3.1 高尿酸血症的控制

水化是预防高尿酸性肾病的主要机制之一，在患者抗肿瘤治疗前24～48 h开始水化治疗，持续至化疗后48～72 h。嘱患者多饮水，并行静脉水化，每日补液2500～3000 ml/m2，使尿量维持在100～150 ml/h。该患者治疗用药及辅助用药输液量可达1.5L，予“5%+0.9%葡萄糖氯化钠注射液+普通胰岛素4 U”500 mL进行静脉补液，监测24 h尿量，保证患者出入量平衡。

肿瘤细胞溶解后，核酸及其他代谢物终产物均为尿酸，尿pH为7.0时尿酸溶解度是pH为5.0时的10～12倍，应碱化尿液，预防高尿酸血症的发生。选用碳酸氢钠片1 g po tid碱化尿液，同时监测尿液的pH、血清碳酸氢钠和尿酸水平。选用别嘌呤醇200 mg po tid，减少核酸代谢产物向尿酸的转化。

2.3.2 处理电解质紊乱

监测血钾含量，限制食物中钾的含量，当血钾高于5.5 mmol/L或心电图发生高钾改变时，应静脉输注葡萄糖酸钙以保护心脏[6]，静脉输注10%葡萄糖500～1000 mL加普通胰岛素10～20 U，必要时可选排钾利尿药治疗高钾血症。该患者血钾为4.9 mmol/L，位于正常参考值范围。

2.4 抗骨转移治疗的药学监护

该患者胸部CT检查示胸骨破坏，需要针对骨转移病灶进行治疗。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，通过抑制破骨细胞的成熟分化及聚集而发挥作用，用于恶性高钙血症、多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移的治疗。有研究表明，患者对唑来磷酸的耐受性好，接受2次唑来膦酸治疗的患者总有效率可达76.2%[7]。相比其他双膦酸盐类药物，唑来膦酸半衰期长，3～4周给药1次，肾功能损伤较小，且静脉用药安全性高。患者用药时，保持静脉滴注时间在15 min以上。唑来膦酸静脉注射可引起发热，当体温＞39.0℃时，可予药物降温处理。

3 讨 论

该患者晚期HL患者，入院后行ABVD方案化疗。临床药师参与用药方案的评估，重点关注化疗过程中可能出现的药物不良反应、肿瘤溶解综合征等急症的防治等，对患者进行药学监护和用药教育，从而提高患者的用药依从性，降低药物不良反应的发生率，使患者用药更加安全、有效、经济、合理。

[1] 孙三元,于大海.晚期霍奇金病72例治疗分析[J].肿瘤学杂志,2003,9(3):179-180.

[2] 全香花,王龙源,汪 川,等.临床药师对霍奇金淋巴瘤患者的药学监护[J].中国药房,2013,24(6):572-574.

[3] 吴翠芳,刘玉兰,贾素洁.长春新碱化疗方案引起神经毒性反应3例[J].药物不良反应杂志,2009,11(5):362-363.

[4] 刘品一,马显军.化疗药物的常见不良反应及防治[J].中外医学研究,2013,11(6):136.

[5] 周小钢,于亚平.肿瘤溶解综合征诊断及治疗进展[J].现代肿瘤医学,2010,18(6):1230-1233.

[6] 任宝芝,李春燕.肿瘤溶解综合征患者的药学监护[J].中国医药科学,2012,2(1):172-175.

[7] 李素女,庞素秋,杨昌云.唑来膦酸治疗恶性肿瘤转移性骨疼痛疗效观察[J].2013,29(6):855-856.