应激反应胰岛素抵抗与相关miRNA关系研究进展

卢冠铭

（右江民族医学院附属医院腺体外科， 广西 百色 533000）

·综述·

应激反应胰岛素抵抗与相关miRNA关系研究进展

卢冠铭

（右江民族医学院附属医院腺体外科， 广西 百色 533000）

外科手术性创伤应激反应可引起胰岛素抵抗(IR)。胰岛素抵抗程度与创伤严重程度成正比。IR导致糖脂等代谢紊乱，严重影响病人术后康复，甚至死亡。但IR的发生机制尚不明了，本文主要就手术创伤后IR的受体后血压、糖脂变化、miRNA表达等方面的研究作一简要综述。

手术应激反应；胰岛素抵抗；miRNA；miR-93

手术应激反应胰岛素抵抗(surgical stress response of insulin resistance，SRIR)是机体内外环境剧变的刺激后产生的不良反应现象。胰岛素抵抗严重影响机体代谢，破坏内环境稳定，对病人术后恢复不利[1]。miRNA和lncRNA具有组织特异性表达模式，并在发育和炎症、应激反应、癌症中起到异常调节作用[2]，而miR-93通过调节白细胞介素的水平影响胰岛素的正常代谢产生的临床症状，其机制还不得而知[3]。这方面越来越受到临床工作者的关注，现综述如下:

1 手术应激胰岛素抵抗与血压、糖脂变化

手术创伤2 h后即可发生IR，其程度与手术创伤大小有关，可持续2 w。手术创伤引起机体不同程度的代谢紊乱。代谢过程中各种酶活性及中间产物的变化，对IR发生发展起着重要作用[1]。很多学者认为手术创伤通过降低糖原合成酶的活性使胰岛素刺激的整个机体糖处理下降，糖异生产生的内生糖增多，糖氧化受到抑制。卢冠铭等[4]通过对36例甲状腺切除术后感染患者(A组)围手术期空服血糖(FBS)水平进行检测，将其结果与同期治疗的甲状腺术后无感染患者(B组)48例比较后发现结果:A组的FBS均值为14.93±3.71 mmol/L， B 组为 8.62±2.33 mmol/L， A 组的FBS均值较B组高；A组FBS＞14 mmol/L为20例，较B组的6例高，认为术后血糖增高是甲状腺切除术后感染的重要因素之一。潘兴寿等[5]通过观察术前和术后第4天12例合并原发性高血压的甲状腺腺瘤(PH+TA)患者FBG、FINS和APN水平，另外卢冠铭等[6]选择FM患者24例，根据是否合并PH分为单纯FM组12例、FM合并PH组12例，分别于术前、术后第4天观察两组患者FPG、FINS和APN水平，计算稳态胰岛素评价指数，并对各指标与血压、手术应激进行交互分析后认为血压和手术应激与FM患者IR有交互作用，与APN无交互作用。两个研究组均认为手术应激可加重合并原发性高血压的胰岛素抵抗，临床上控制原发性高血压合并甲状腺腺瘤或乳腺患者的高血压，纠正SRIR，对促进术后康复或许有积极的意义。

2 胰岛素抵抗与相关miRNA表达

目前认为应激冲击机体的植物神经及下丘脑的功能，破坏其糖代谢系统，拮抗胰岛素，出现应激胰岛素抵抗现象[2]。miRNA是一类内生的、高度保守的、长度约20～24个核苷酸的非编码小RNA分子，能在转录后抑制翻译或使mRNA降解，影响机体的组织发育、代谢过程和疾病发生[7]，从而起到调控基因表达的作用，miRNA广泛存在于各种动、植物中，参与多种重要的生命活动[3]。千年松[8]等应用 miRNA芯片技术建立大鼠腹部手术应激后血清miRNA差异表达谱，从中发现与早期手术创伤后应激相关的miRNAs，24个miRNAs在2/3部分肝切除术(PH)后24 h大鼠血清中表达明显升高，特别是 miR-9，其在2/3PH术后24 h大鼠血清中的表达水平为术前的50多倍。通过生物信息学预测，CDH1、MTHFD2等可能是miR-9的靶基因，最后腹部手术创伤后，大鼠血清表达谱发生明显变化，提示miRNA可能参与调控创伤后应激反应。隋小芳等研究过表达miR-291 b～3 p对诱导H9C2细胞胰岛素抵抗的影响发现miR-291表达水平升高，AKT/GSK信号通路活性降低，心肌细胞糖原水平升高。认为H9C2细胞中过表达miR-291 b～3 p可抑制 AKT/GSK信号通路活性，出现胰岛素抵抗。有研究证实miR-93的靶基因是VEGFA，转染miR-93能抑制VEGFA 3-UTR的转录和使高糖环境诱导的VEGFA蛋白分泌减少；相反，使用miR-93抑制剂后则使VEGFA的表达迅速增加。VEGFA是一种二聚体糖蛋白，在血管生成、血管的内稳态平衡和维持毛细血管完整性等方面具有重要作用。有研究发现miR-19 b～3 p/101 a～3 p等异常表达可以导致肝内糖脂代谢紊乱，出现IR。

3 手术应激反应胰岛素抵抗与miR-93

乔治亚大学医学院的生殖内分泌专家Ricardo等研究发现，脂肪细胞中一种叫做miR-93的microRNA高活性水平可阻碍胰岛素利用葡萄糖，导致IR。卢冠铭等[1]采用qRTPCR检测32例TA合并SRIR患者miR-93表达水平呈低表达，miR-93表达水平与TC、TG、FBG和FINS呈负相关；miR-93作为保护性因素而不是致病因素参与TA手术SRIR的发生和发展。

总之，外科手术性创伤应激反应可引起IR，导致糖脂等代谢紊乱，严重影响病人术后康复，甚至死亡。手术创伤后IR的受体后血压、糖脂变化、miRNA表达等发生改变，随着其在代谢紊乱性疾病发生的调节作用不断被揭示，已经发现多种miRNA参与调节IR过程，其表达异常与IR的发生密切。尤其是发现IR保护因子miR-93的研究将为进一步阐明IR发病机制提供新的思路，可能为早期预防和治疗IR提供新的靶点。

[1] 卢冠铭，潘运龙，李震东，等.miR-93表达与甲状腺腺瘤手术应激胰岛素抵抗患者的关联性[J].上海交通大学学报:医学版，2014，34(12)；1749-1752.

[2] Silva JM，Perez DS，Pritchett JR，et al.Identification of long stressinduced non-coding transcripts that have altered expression in cancer[J].Genomics，2010，95(6):355-362.

[3] Fabbri E，Borgatti M，Montagner G，et al.Expression of microRNA-93 and Interleukin-8 during Pseudo-monas aeruginosa-mediated induction of proinflammatory responses[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2014，50(6):1144-1155.

[4] 卢冠铭，李天资.甲状腺术后感染与围手术期血糖水平变化关系的观察[J].中外健康文摘，2010，07(30):51-52.

[5] 潘兴寿，李天资，梁 烨，等.甲状腺腺瘤患者手术应激与高血压胰岛素抵抗和脂联素的关联性[J].中国急救医学，2012，32(1):4-6.

[6] 卢冠铭，李天资，梁 烨，等.纤维囊性乳腺病外科手术应激与高血压、胰岛素抵抗和脂联素的交互关系[J].山东医药，2011，51(37):41-42.

[7] Cruz KJ， de Oliveira AR， Morais JB，et al.Role of microRNAs?on adipogenesis， chronic low-grade inflammation， and?insulin resistance in obesity.Nutrition，2017，(35):28-35.

[8] 千年松，杨 凡，印 凡，等.大鼠腹部手术应激后血清miRNA表达谱的差异分析[J].现代肿瘤医学，2015，(9):1201-1204.

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ISSN.2096-3718.2017.44.8710.02

本文编辑:柯 凤