Dravet综合征的诊治——附2例病例随访研究

胡军吉

（淄博昌国医院神经内科，山东 淄博 255000）

Dravet综合征的诊治
——附2例病例随访研究

胡军吉

（淄博昌国医院神经内科，山东 淄博 255000）

目的 探讨Dravet综合征的诊断和治疗。方法 选取我院收治的2例Dravet综合征的诊断及抗癫痫药物的选择进行分析。结果 Dravet综合征在早发性婴儿抽搐患者中往往确诊困难，其均在1岁内起病，发作具有热敏性，伴有多种发作类型，对药物治疗反应差。结论 Dravet综合征的诊断及鉴别诊断不仅依靠详细的病史及视频脑电监测，更重要的需要基因检测来验证。口服抗癫痫药物发作往往难以控制，Dravet综合征的治疗要注意用药的风险和疗效平衡。

Dravet综合征；抗癫痫药物；基因突变

Dravet综合征是一种罕见的进行性癫痫性脑病，绝大多数因基因遗传因素致病。其年发病率小于1/40000（Hurst，1990）。近年来，关于Dravet综合征的遗传机制和诊断方面取得了显著的进展。现就本科室近期收治的2例Dravet综合征病例做一报道。

1 资料

1.1 病例1

患儿男，1岁4个月。主因发作性左侧肢体阵挛8个月于2013年6月入院。患儿于出生后6个月因发热出现首次发作，表现为呼之不应，左侧肢体阵挛伴双目左侧斜视，流涎，口唇青紫，持续约20 min于当地医院注射地西泮后缓解，此后仍间断发作，每次持续2～20 min不等，1～10日发作1次，1发作日发作1～2次，80%日间清醒发作，发热时易诱发。来诊前曾行颅脑MRI示“双侧脑室旁脑白质略薄，双侧脑室略显扩张，脑沟轻度增宽”（清华大学玉泉医院MR号112747），视频脑电图“正常”（山东大学齐鲁医院），曾服用奥卡西平口服混悬液治疗5个月，效果不佳，来诊前已停用3个月。患儿出生时足月，系双卵双胎剖宫产，系胞弟，出生体重4.7 Kg，否认缺氧史，出生后至发病前发育与同龄儿相仿，余无相关病史。入院查体无明显阳性体征。12小时多导视频脑电监测示：异常脑电图，间歇期：痫性放电，双侧后头部；右侧为著。给予逐步调整抗痫药物为丙戊酸钠口服溶液，早4 mL晚5 mL，拉莫三嗪片早25 mg晚50 mg po，服用3个月后左侧肢体抽搐样发作减少，约7～10天发作1次，且出现新的发作形式，表现为发作性双眼俭阵挛伴眼球上视，数秒缓解，1日发作数次，日光照射时明显，或表现为发作性双眼上视，头颈左侧偏转，双上肢非对称性强直，持续约1分钟左右缓解，1日发作2次或数日发作1次，于2013年9月再次来诊我院，行脑电图示：间歇期，双侧后头、双侧前头区放电；捕捉到频繁发作，表现为双眼睑阵挛伴眼球上视，脑电图提示右侧后头部棘慢、多棘慢波起始。治疗上给予加用左乙拉西坦口服液3 mL bid po。此后患者又数次来院门诊及住院治疗，上述多种发作形式仍频繁发作，给予调换苯巴比妥片、奥卡西平、氯硝西泮、唑尼沙胺等多种抗痫药物，效果均不明显，且自1岁半后出现精神运动较同胞哥哥发育落后，表现为步态不稳，共济平衡能力差，言语落后，仅能讲“爸爸、妈妈”等简单词语。于2015年4月建议患者行基因检测，结果示：SCN1A基因突变，突变位置为chr2-166904166，经过对突变位点进行家系分析，提示该位点的突变导致蛋白功能异常，引起Dravet综合征的可能性很大。至此明确患者癫痫诊断为Dravet综合征。给予调整抗痫药物为丙戊酸钠口服溶液、左乙拉西坦口服液、氯硝西、托吡酯片联合应用，上述多种发作次数较前减少，随访2年，仍未完全控制。

1.2 病例2

患儿女性，7个月。主因发作性肢体抽动5个月于2015年1月入院。患儿于出生后71天发热（38.6℃）出现首次发作，表现为：双侧肢体不自主抽动，右侧明显，否认双目上视、口唇青紫、流涎等，持续约10余分钟于当地医院治疗后缓解，此后患儿再次出现2次，表现为右侧肢体抽搐，每次持续约10余分钟，且发作过后测体温均增高（超过38.5℃），平日患儿偶有发作表现为发作性双目一侧斜视（右侧多于左侧），反应迟钝，持续数分钟后缓解。来我院就诊前患儿曾行颅脑MRI、视频脑电监测、腰椎穿刺、遗传代谢病检测等多项检查，均提示“正常”。患儿为G1P1，足月剖宫产出生，否认缺氧史及家族遗传史，入院查体无明显异常。来院后行全天多导视频脑电示右侧中央、顶区，中、后颞区少量放电，诊断为：癫痫（部分性发作），给予左乙拉西坦口服溶液1.5 mL bid po抗痫治疗，效果不佳，上述2种发作形式仍10天左右出现1次，1个发昨日发作4～6次不等。于2015年3月加用丙戊酸钠口服溶液3 mL bid po，最长间隔20天发作1次，2015年6月初加用奥卡西平口服混悬液2mL bid po，调药阶段患儿家属发现发作间隔周期缩短，7～10日1次，1发昨日发作6～7次，于2015年6月再次来诊我院，行脑电监测示：间歇期左侧后头部慢波增多，中线区、右侧后头部、左侧中央顶区痫性放电。结合患者脑电变化趋势，建议患者性基因检测示：检测到基因突变SCN1A c.4977-4980de1GTTT p.（phe1660fs）杂合：致病突变。结合患者病史明确癫痫诊断为Dravet综合征。给予减停奥卡西平口服混悬液，加用托吡酯片，随访1年10个月，现患儿仍有发作。

2 讨 论

Dravet综合征总是在1岁内发病，病前患儿发育正常。以癫痫发作四连征为特征：早发的婴儿热性阵挛性惊厥、肌阵挛发作、不典型失神发作、复杂局灶性发作。典型的四联征见于半数以上的病例。其余的病例可能缺乏其中的一种特征。多数药物难治以及进行性的神经精神功能衰退是Dravet综合征的特点。本综合征分3个阶段演变。第一阶段（早期）；临床症状相对较轻微，表现为热性惊厥和热性惊厥癫痫持续状态。第二阶段（中期）；临床症状严重，表现为多种形式的难治性癫痫发作。第三阶段（晚期）；临床症状静止，癫痫发作改善，但伴有严重的精神运动后遗症。病例1起病年龄为6个月，病例2起病年龄为71天，符合Dravet综合征的起病年龄，起病时癫痫发作均伴随发热出现，热敏性是其特点，热性疾病、体温升高、环境温度高（热水浴）是常见的诱因，尤其在发病的初期，体温升高是诱发因素，而与导致体温升高的原因无关，表现为单侧或全面性、持续的阵挛性惊厥发作，发作持续时间较长（超过10分钟），起病初期脑电监测检查阳性率不高，或仅表现为单灶的局限性放电，颅脑影像学检查正常或非特异性异常，易对类型判断、药物选择及预后情况产生较大误导。此病进展至第二阶段（中期）时临床症状变严重，出现多种发作形式以及严重的神经认知功能衰退。频繁出现热性惊厥或者无热惊厥、肌阵挛发作、不典型失神发作以及复杂局灶发作等多种形式的癫痫发作。此2例病例均表现为多种发作类型，且药物治疗效果不佳。值得注意的是，患者住院期间医务人员所能发现或脑电监测期间记录到的临床表现类型有限，需要详细的询问患者家属，近可能的提供全面的病史等临床资料。多数患儿在此阶段会出现认知和神经功能衰退，通常较严重，一般在2～6岁出现（1岁左右为高峰），出现进行性神经功能缺陷，如言语障碍、共济失调、锥体束症状，也可有阵发性运动障碍。病例1由于病史较长，与同胞哥哥相比表现更为明显，符合此综合征的特点，病例2需密切随访，进一步观察。第三阶段（后期）时，临床症状静止，癫痫发作可好转，但是严重的神经心理功能障碍持续存在。通常在11～12岁时症状不再进展，这一时期癫痫发作改善，但不完全消失，认知和神经功能缺陷和体征可以持续存在，不再加重。Dravet综合征发作有热敏性的特点。目前公认的Dravet综合征不存在代谢异常，线粒体病罕见，此2例病例均行遗传代谢监测提示均正常。Dravet综合征主要由遗传因素致病，但是遗传机制尚不清楚。其SCN1A基因突变率高（35%～100%），如果存在严重的SCN1A基因缺陷，则是诊断Dravet综合征的有力证据。此2例病例基因检测均发现SCN1A基因突变，结合病史及相关辅助检查，Dravet综合征的诊断成立。此综合征的癫痫发作往往为难治性，某些抗癫痫药物可减少发作，但不能控制发作，抗癫痫药物是否能改善预后值得怀疑。此2例病例均服用多种抗痫药物，均未能控制发作，表现为难治性特点。SCN1A基因编码钠离子通道α1亚基钠离子通道快速的开放与关闭改变膜电位，传播动作电位，因此在选择抗癫痫药物时应避免选择通过阻滞钠离子电压依赖性离子通道作用机制的药物，由于Dravet综合征诊断困难，此2例病例在未行基因检测前分别给予奥卡西平、拉莫三嗪等药物治疗，出现发作频繁，提示在选择药物时应谨慎。由于Dravet综合征无特效药物选择，因此提示医师在治疗时要权衡利弊，在尽量控制发作时兼顾药物的用药风险。

[1] 秦兵译.癫痫综合症及临床治疗.北京:人民卫生出版社,2012.11.

[2] 刘兴洲主译.婴儿、儿童、青春期癫痫综合症(第四版)北京:海洋出版社,2009.4.

[3] 任连坤主译,癫痫/[英]Chrysostomos P.Panayiotopoulos.北京:中国协和医科大学出版社.2008,6.

本文编辑：赵小龙

Diagnosis and treatment of Dravet syndrome----Follow up study of 2 cases

HU Jun-ji
(Zibo Changguo Hospital, Shandong Zibo 255000, China)

R971.+6

B

ISSN.2095-8242.2017.30.5906.02